Anti-NKG2A Monoklonální protilátka pro pacienty AML nebo MDS podstupující haploidentickou transplantaci

Cílem této fáze II ne-randomizované, otevřené, s jedním ramenem, monocentrické klinické studií je zhodnotit bezpečnost, účinnost a biologický dopad monalizumabu (Humz270 MAb, IPH2201), anti-NKG2A monoklonální protilátka, u pacientů pod podléhajícím ktolickým buňkou) s postinpním sctalidem) po listinní monoklonální protilátku) s monoklonálním protilátkem) s monoklonálními protilátkami) s postingovým monoklonálním protilátkou) s monoklonálními protilátkami) pod transplantací ktopsptalu), pod nimiž je podrodí. (PT-CY). Studie je navržena tak, aby prozkoumala, jak optimalizace dávky této nové protilátky může zlepšit onemocnění štěpu-versus hostitele (GVHD) a přežití bez progrese (GPF) u pacientů s hematologickou malignitou, konkrétně akutní myeloidní leukémií (AML) a myelodysplastický syndrom (MDS).

Pozadí a zdůvodnění:

Transplantace haploidentická transplantace kmenových buněk s PT-CY jako profylaxe GVHD je široce používanou možností pro pacienty vyžadující alogenní transplantaci. Relaps a GVHD však zůstávají významnými problémy, což vede k GPF přibližně 30-40%. Buňky aloreaktivních přirozených zabijáků (NK) hrají rozhodující roli v účincích štěpu-versus-tumoru (GVT), anti-GVHD a anti-infekčních reakcích. Buňky CD94/NKG2A+ NK jsou prominentní časné po transplantaci, ale jejich účinnost může být omezena. Použitím anti-NKG2A protilátky lze zvýšit aloreaktivitu buněk NK, což obchází potřebu aloreaktivního dárce NK. Předklinické studie prokázaly, že ošetření protilátky anti-NKG2A obnovuje lýzu AML buněk zprostředkovanou NK buněk, a to jak in vitro, tak in vivo. Cílem tohoto studie je posoudit klinické přínosy optimalizace dávky monoklonální protilátky anti-NKG2A v prostředí haplo-SCT.

Monalizumab je první humanizovaná protilátka IgG4 ve své třídě zaměřená na receptor NKG2A na NK buňkách. Dříve byla testována v studiích fáze I u solidních nádorů se slibnými výsledky při dávce 10 mg/kg. Cílem v této studii je optimalizovat dávku u pacientů podstupujících haplo-SCT.

Návrh studie:

Toto je nezisková, prospektivní, otevřená, jednoramenná monocentrická studie. Doba trvání studie je 5 let, během nichž účastníci dostávají monalizumab intravenózně v dávce 1 mg/kg ve dnech +30 a +44 po transplantaci. Den +30 je vybrán jako výchozí bod pro podání protilátky jako buňky CD94/NKG2A + NK v této době po transplantaci. Navíc je poločas Monalizumabu 21 dní, což znamená, že dvě infuze pokryjí celou dobu expanze NK buněk.

Cílem studie je zjistit, zda podávání monalizumabu v tomto časovém bodě může zvýšit aloreaktivitu NK buněk a snížit výskyt GVHD a relapsu. Léčba bude zastavena, pokud se nejméně tři pacienti vyvinou akutní GVHD stupně 3-4 po obdržení monalizumabu nebo pokud dojde k závažným nežádoucím účinkům (SAE), které zaručují infuzi.

Plán léčby:

Způsobilí účastníci obdrží Monalizumab za 1 mg/kg intravenózně ve dnech +30 a +44 po podstoupení haplo-SCT. Léčba bude podávána jako součást standardní péče o pacienty podstupující haplo-SCT s profylaxí PT-CY, která zahrnuje cyklofosfamid (40-50 mg/kg/den ve dnech +3 a +4), cyklosporin A (3 mg/kg/den od dne +5), a den +5), a den +5), a den +5).

Primární cíl:

Primárním cílem této studie je zhodnotit účinnost a bezpečnost monalizumabu u pacientů podstupujících haplo-SCT s PT-CY. Primárním koncovým bodem je přežití bez onemocnění a bez progrese (GPFS) bez štěpu v jednom roce po transplantaci. Toto opatření pomůže určit, zda Monalizumab zlepšuje celkový výsledek pacientů, kteří dostávají haplo-SCT.

Sekundární cíle:

Sekundární cíle této studie jsou:

Zhodnotit účinek monalizumabu na imunologickou rekonstituci NK buněk a dalších imunitních buněk.

Pro posouzení klinických parametrů přežití, toxicity a výskytu komplikací, jako je relaps, GVHD (akutní i chronické) a virové infekce po transplantaci.

Koncové body:

Primární koncový bod: GPF 1 rok po haplo-SCT.

Sekundární koncové body:

Klinické koncové body: Incidence celkového přežití (OS), přežití bez progrese (PFS), nerelapse úmrtnost (NRM) a po transplantaci virových infekcí (včetně cytomegaloviru).

Biologické koncové body: Vyhodnocení rekonstituce NK buněk a aloreaktivních funkcí proti leukemickým buňkám po podání monalizumabu.

Statistická analýza:

K řešení primárních a sekundárních cílů bude dodržován podrobný plán statistické analýzy. Statistické techniky, jako je Kaplan-Meierova analýza, budou použity k posouzení výsledků přežití, zatímco Coxovy modely proporcionálních rizik pomohou vyhodnotit účinek monalizumabu na různé klinické a biologické parametry. Analýza bude zahrnovat data od všech hodnotících pacientů a bude prováděna v předdefinovaných časových bodech, které se zaměřují především na jednoroční sledování.

Populace pacientů:

Tato studie bude zahrnovat dospělé pacienty (≥ 18 let) s hematologickými malignitami, včetně AML, MDS a MDS/MPN, kteří podstupují haplo-SCT s PT-CY. Kritéria pro zařazení jsou následující:

Pacienti schopni poskytnout informovaný souhlas a ochotni dodržovat postupy studia.

Pacienti bez HLA odpovídajícího dárce, ale kteří dostávají haplo-SCT s profylaxí GVHD.

Pacienti museli dostávat myeloablativní, sníženou intenzitu nebo ne-myeloblativní kondicionační režim, následovaný kostní dřeně nebo periferní krevní kmenové buňce (PBSC).

Během studie musí ženy s plodným potenciálem používat účinnou antikoncepci.

Bezpečnost a monitorování:

Studie bude zahrnovat nepřetržité monitorování nežádoucích účinků (AES) a závažné nežádoucí účinky (SAE). Výskyt akutního GVHD stupně 3-4 po podání monalizumabu vyvolá pozastavení léčby. Během studie budou prováděny pravidelné laboratorní testy, fyzické zkoušky a zobrazování (pokud je to použitelné) pro posouzení zdravotního stavu účastníků. Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) bude dohlížet na pokus, aby byla zajištěna bezpečnost pacienta.

Plán zajištění kvality:

Studie bude dodržovat vysoké standardy pro ověření a monitorování dat. Data budou pravidelně kontrolována z hlediska konzistence a přesnosti proti předdefinovaným pravidlům. Ověření zdrojových dat bude provedeno, aby se zajistilo, že data zadaná do databáze studie jsou úplná a přesná. Studie bude také sledovat přísné SOP, aby byla zajištěna správný sběr, správu a analýzu dat. Audity budou prováděny pravidelně, aby bylo zajištěno dodržování požadavků na protokol a regulační požadavky.

Velikost vzorku a statistická síla:

Velikost vzorku pro tuto studii byla vypočtena tak, aby poskytla odpovídající statistickou sílu (90%) k detekci smysluplného rozdílu v GPF. Cílem je zapsat přibližně 18 hodnotitelných pacientů s plánovanou prozatímní analýzou poté, co prvních několik pacientů dokončilo jeden rok sledování.

Plán pro chybějící data:

Chybějící data budou zpracovávána pomocí standardních statistických technik, jako je imputace pro chybějící hodnoty, a analýzy citlivosti budou provedeny pro zohlednění chybějících údajů v analýze.