Antibuerpos monoclonales anti-NKG2A para pacientes con AML o MDS sometidos a trasplante haploidéntico

This Phase II non-randomized, open-label, single-arm, monocentric clinical trial aims to evaluate the safety, efficacy, and biological impact of Monalizumab (humZ270 mAb, IPH2201), an anti-NKG2A monoclonal antibody, in patients undergoing haploidentical stem cell transplantation (Haplo-SCT) with post-transplantation cyclophosphamide (PT-CY). El estudio está diseñado para investigar cómo la optimización de la dosis de este nuevo anticuerpo puede mejorar el injerto contra la supervivencia libre de enfermedad (GVHD) y la supervivencia libre de progresión (GPF) en pacientes con malignas hematológicas, específicamente leucemia mieloide aguda (AML) y síndrome myelodisplásico (MDS).

Antecedentes y justificación:

El trasplante haploidérico de células madre con PT-CY como profilaxis GVHD es una opción ampliamente utilizada para pacientes que requieren trasplante alogénico. Sin embargo, la recaída y el GVHD siguen siendo problemas significativos, lo que lleva a un GPF de aproximadamente 30-40%. Las células del asesino natural alorreactivo (NK) juegan un papel crítico en los efectos de injerto versus tumor (GVT), anti-GVHD y respuestas antiinfecciosas. Las células CD94/NKG2A+ NK son prominentes después del trasplante temprano, pero su efectividad puede ser limitada. Al usar el anticuerpo anti-NKG2A, la aloreactividad de las células NK se puede mejorar, eludiendo la necesidad de un donante alorreactivo NK. Los estudios preclínicos han demostrado que el tratamiento con anticuerpos anti-NKG2A restaura la lisis de células AML mediada por células NK, tanto in vitro como in vivo. Este ensayo tiene como objetivo evaluar los beneficios clínicos de optimizar la dosis del anticuerpo monoclonal anti-NKG2A en el entorno Haplo-SCT.

Monalizumab es un primer anticuerpo IgG4 humanizado en su clase dirigido al receptor NKG2A en las células NK. Anteriormente se ha probado en ensayos de fase I en tumores sólidos con resultados prometedores a una dosis de 10 mg/kg. En este estudio, el objetivo es optimizar la dosis para los pacientes sometidos a Haplo-SCT.

Diseño del estudio:

Este es un estudio monocéntrico sin fines de lucro, prospectivo, abierto, de un solo brazo. La duración del estudio es de 5 años, durante los cuales los participantes recibirán monalizumab por vía intravenosa a una dosis de 1 mg/kg en los días +30 y +44 después del trasplante. El día +30 se elige como punto de partida para la administración de anticuerpos, ya que las células CD94/NKG2A + NK predominan en este momento después de la trasplante. Además, la vida media del monalizumab es de 21 días, lo que significa que dos infusiones cubrirán todo el período de expansión de las células NK.

El estudio tiene como objetivo determinar si la administración de monalizumab en este punto de tiempo puede mejorar la aloracividad de las células NK y reducir la incidencia de GVHD y recaída. El tratamiento se detendrá si al menos tres pacientes desarrollan GVHD aguda de grado 3-4 después de recibir monalizumab o si se producen eventos adversos graves (SAE) que garantizan detener la infusión.

Plan de tratamiento:

Los participantes elegibles recibirán monalizumab a 1 mg/kg por vía intravenosa en los días +30 y +44 después de someterse a Haplo-SCT. El tratamiento se administrará como parte de la atención estándar para los pacientes sometidos a Haplo-SCT con profilaxis Pt-CY, que incluye ciclofosfamida (40-50 mg/kg/día en días +3 y +4), ciclosporina A (3 mg/kg/día a partir del día +5) y el micofenolato mofetilo (45 mg/kg/kg del día al día +3) a partir del día +3).

Objetivo principal:

El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad del monalizumab en pacientes sometidos a Haplo-SCT con PT-CY. El punto final primario es la supervivencia libre de enfermedades de injerto a huésped y la supervivencia libre de progresión (GPF) al año después del trasplante. Esta medida ayudará a determinar si monalizumab mejora el resultado general de los pacientes que reciben Haplo-SCT.

Objetivos secundarios:

Los objetivos secundarios de este estudio son:

Evaluar el efecto del monalizumab en la reconstitución inmunológica de las células NK y otras células inmunes.

Evaluar los parámetros clínicos de supervivencia, toxicidad y la incidencia de complicaciones como recaída, EICH (tanto aguda como crónica) e infecciones virales posteriores al trasplante.

Puntos finales:

Punto final primario: el GPFS a 1 año después de Haplo-SCT.

Puntos finales secundarios:

Puntos finales clínicos: incidencia de supervivencia general (SG), supervivencia libre de progresión (PFS), mortalidad sin recaudación (NRM) e infecciones virales posteriores al trasplante (incluida el citomegalovirus).

Puntos finales biológicos: evaluación de la reconstitución de células NK y las funciones alorreactivas contra las células leucémicas después de la administración de monalizumab.

Análisis estadístico:

Se seguirá un plan de análisis estadístico detallado para abordar los objetivos primarios y secundarios. Las técnicas estadísticas como el análisis de Kaplan-Meier se utilizarán para evaluar los resultados de supervivencia, mientras que los modelos de riesgos proporcionales de Cox ayudarán a evaluar el efecto de monalizumab en varios parámetros clínicos y biológicos. El análisis incluirá datos de todos los pacientes evaluables y se realizará en puntos de tiempo predefinidos, centrándose principalmente en el seguimiento de un año.

Población de pacientes:

Este estudio incluirá pacientes adultos (≥18 años) con neoplasias malignas hematológicas, incluidos AML, MDS y MDS/MPN, que se someten a Haplo-SCT con PT-CY. Los criterios de inclusión son los siguientes:

Pacientes capaces de proporcionar consentimiento informado y dispuestos a cumplir con los procedimientos de estudio.

Los pacientes sin donante de HLA pero que reciben Haplo-SCT con profilaxis GVHD.

Los pacientes deben haber recibido un régimen de acondicionamiento mieloablativo, reducido de intensidad o no mieloblativo, seguido de una médula ósea o injerto de células madre de sangre periférica (PBSC).

Las mujeres de potencial de maternidad deben usar una anticoncepción efectiva durante el estudio.

Seguridad y monitoreo:

El estudio incluirá monitoreo continuo de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (SAE). La aparición de GVHD aguda de grado 3-4 después de la administración de monalizumab desencadenará la suspensión del tratamiento. Las pruebas regulares de laboratorio, los exámenes físicos y las imágenes (si corresponde) se realizarán durante todo el estudio para evaluar el estado de salud de los participantes. Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) supervisará el ensayo para garantizar la seguridad del paciente.

Plan de garantía de calidad:

El estudio se adherirá a altos estándares para la validación de datos y el monitoreo. Los datos se verificarán regularmente en busca de consistencia y precisión contra reglas predefinidas. La verificación de datos de origen se llevará a cabo para garantizar que los datos ingresados ​​en la base de datos del estudio sean completos y precisos. El estudio también seguirá SOP estrictos para garantizar la recopilación, gestión y análisis de datos adecuadas. Las auditorías se realizarán periódicamente para garantizar el cumplimiento del protocolo y los requisitos reglamentarios.

Tamaño de muestra y poder estadístico:

El tamaño de la muestra para este estudio se ha calculado para proporcionar un poder estadístico adecuado (90%) para detectar una diferencia significativa en los GPF. El objetivo es inscribir a aproximadamente 18 pacientes evaluables, con un análisis provisional planificado después de que los primeros pacientes hayan completado un año de seguimiento.

Planifique los datos faltantes:

Los datos faltantes se manejarán utilizando técnicas estadísticas estándar, como la imputación para los valores faltantes, y se realizarán análisis de sensibilidad para tener en cuenta los datos faltantes en el análisis.