Моноклональное антитело против NKG2A для пациентов с AML или MDS, перенесших гаплоистенциальную трансплантацию

This Phase II non-randomized, open-label, single-arm, monocentric clinical trial aims to evaluate the safety, efficacy, and biological impact of Monalizumab (humZ270 mAb, IPH2201), an anti-NKG2A monoclonal antibody, in patients undergoing haploidentical stem cell transplantation (Haplo-SCT) with post-transplantation cyclophosphamide (PT-CY). Исследование предназначено для изучения того, как оптимизация дозы этого нового антитела может улучшить заболевание трансплантата против хозяина (GVHD) и выживаемость без прогрессирования (GPFS) у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, в частности, острой миелоидной лейковой лейкемии (AML) и миелодиспластическим синдромом (MDS).

Фон и обоснование:

Гаплоигнатная трансплантация стволовых клеток с PT-CY в качестве профилактики GVHD является широко используемым вариантом для пациентов, требующих аллогенной трансплантации. Тем не менее, рецидив и GVHD остаются значительными проблемами, что приводит к GPFS приблизительно 30-40%. Клетки аллореактивных естественных убийц (NK) играют критическую роль в эффектах трансплантата против топуховного (GVT), анти-GVHD и противоинфекционных реакций. CD94/NKG2A+ NK-клетки являются заметными ранними пост-трансплантацией, но их эффективность может быть ограничена. Используя антитело против NKG2A, аллеактивность NK-клеток может быть повышена, обходя необходимость в аллореактивном доноре NK. Доклинические исследования показали, что лечение антителами против NKG2A восстанавливает опосредованный NK-клеткам лизис клеток AML, как in vitro, так и in vivo. Это исследование направлено на оценку клинических преимуществ оптимизации дозы моноклонального антитела против NKG2A в условиях HAPLO-SCT.

Монализумаб является первым в своем классе гуманизированным антителом IgG4, нацеленным на рецептор NKG2A на NK-клетки. Ранее он был протестирован в исследованиях I фазы в твердых опухолях с многообещающими результатами при дозировке 10 мг/кг. В этом исследовании цель состоит в том, чтобы оптимизировать дозировку для пациентов, перенесших Haplo-SCT.

Учебный дизайн:

Это некоммерческое, проспективное, открытое, одноручное моноцентрическое исследование. Продолжительность исследования составляет 5 лет, в течение которых участники будут получать монализумаб внутривенно в дозе 1 мг/кг в дни +30 и +44 после трансплантации. День +30 выбирается в качестве отправной точки для введения антител в качестве преобладания CD94/NKG2A + NK-клетки в это время после трансплантации. Кроме того, период полураспада монализумаба составляет 21 день, что означает, что два инфузии будут охватывать весь период расширения NK-клеток.

Исследование направлено на то, чтобы определить, может ли введение монализумаба в этот момент времени повысить аллеаактивность NK -клеток и снизить частоту возникновения GVHD и рецидив. Лечение будет остановлено, если по меньшей мере у трех пациентов развивается острый GVHD 3-4 степени после получения монализумаба или если возникают серьезные побочные эффекты (SAE), которые требуют остановки инфузии.

План лечения:

Приемлемые участники получат монализумаб на 1 мг/кг внутривенно в дни +30 и +44 после прохождения Haplo-SCT. Лечение будет проводиться в рамках стандартного ухода за пациентами, перенесшими Haplo-SCT с профилактикой PT-CY, которая включает циклофосфамид (40-50 мг/кг/день в дни +3 и +4), циклоспорин А (3 мг/кг/день, начинающийся с дневного +5), и микофенолат (45 мг/кг/дневной.

Основная цель:

Основная цель этого исследования-оценить эффективность и безопасность монализумаба у пациентов, перенесших гапла-СКТ с PT-CY. Основной конечной точкой является безрезультатная выживаемость и безэтапно-неэффективную выживаемость (GPF) на один год после трансплантации. Эта мера поможет определить, улучшает ли монализумаб общий результат пациентов, получающих гапло-SCT.

Вторичные цели:

Вторичные цели этого исследования:

Оценить влияние монализумаба на иммунологическую реконструкцию NK -клеток и других иммунных клеток.

Чтобы оценить клинические параметры выживаемости, токсичности и частоты осложнений, таких как рецидив, GVHD (как острый, так и хронический), и посттрансплантационные вирусные инфекции.

Конечные точки:

Первичная конечная точка: GPFS через 1 год после Haplo-SCT.

Вторичные конечные точки:

Клинические конечные точки: частота общей выживаемости (OS), выживаемость без прогрессирования (PFS), нерелопсная смертность (NRM) и вирусные инфекции после трансплантации (включая цитомегаловирус).

Биологические конечные точки: оценка восстановления NK -клеток и аллореактивных функций против лейкозных клеток после введения монализумаба.

Статистический анализ:

Подробный план статистического анализа будет соблюден для решения первичных и вторичных целей. Статистические методы, такие как анализ Каплана-Мейера, будут использоваться для оценки результатов выживания, в то время как модели пропорциональных опасностей Кокса помогут оценить влияние монализумаба на различные клинические и биологические параметры. Анализ будет включать данные всех оцениваемых пациентов и будет проводиться в предопределенные моменты времени, в первую очередь сосредоточившись на однолетнем наблюдении.

Пациент популяция:

Это исследование будет включать взрослых пациентов (≥18 лет) с гематологическими злокачественными новообразованиями, включая AML, MDS и MDS/MPN, которые проходят гапло-SCT с PT-CY. Критерии включения следующие:

Пациенты, способные предоставить информированное согласие и желающие соблюдать процедуры исследования.

Пациенты без донора с HLA, но которые получают гапла-СКТ с профилактикой GVHD.

Пациенты должны были получать миелобляцию, снижение интенсивности или немиелобативную режим кондиционирования, с последующим трансплантатом стволовых клеток костной мозга или периферической крови (PBSC).

Женщины детородного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время исследования.

Безопасность и мониторинг:

Исследование будет включать непрерывный мониторинг побочных эффектов (AES) и серьезные нежелательные явления (SAE). Появление острого GVHD 3-4 степени после введения монализумаба вызовет суспензию лечения. Регулярные лабораторные тесты, физические экзамены и визуализация (если применимо) будут выполняться на протяжении всего исследования для оценки состояния здоровья участников. Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) будет контролировать испытание, чтобы обеспечить безопасность пациента.

План обеспечения качества:

Исследование будет придерживаться высоких стандартов для проверки и мониторинга данных. Данные будут регулярно проверяться на наличие последовательности и точности против предопределенных правил. Проверка исходных данных будет проведена для обеспечения полной и точной данных данных, введенных в базу данных исследования. Исследование также будет следовать строгим СОП, чтобы обеспечить правильный сбор данных, управление и анализ. Аудит будет периодически проводиться для обеспечения соответствия протоколу и нормативным требованиям.

Размер выборки и статистическая сила:

Размер выборки для этого исследования был рассчитан для обеспечения адекватной статистической мощности (90%) для обнаружения значимой разницы в GPF. Цель состоит в том, чтобы зарегистрировать приблизительно 18 оцениваемых пациентов с запланированным промежуточным анализом после того, как первые несколько пациентов завершили один год наблюдения.

План пропущенных данных:

Отсутствующие данные будут обрабатываться с использованием стандартных статистических методов, таких как вменение пропущенных значений, и будет проведен анализ чувствительности для учета пропущенных данных в анализе.