Anti-NKG2A monoklonalt antistoff for AML- eller MDS-pasienter som gjennomgår haploidentisk transplantasjon

Fase II ikke-randomisert, åpen, en-arm, monosentrisk klinisk studie tar sikte på å evaluere sikkerheten, effektiviteten og biologisk innvirkning av monalizumab (Humz270 MAB, IPH2201), en anti-NKG2A monoklonalt antistoff, i pasienter som gjennomgår haploidentisk stammetransplantasjon. Syklofosfamid (PT-Cy). Studien er designet for å undersøke hvordan optimaliseringen av dosen av dette nye antistoffet kan forbedre graft-versus-host-sykdommen (GVHD) -fri og progresjonsfri overlevelse (GPF) hos pasienter med hematologiske maligniteter, spesifikt akutt myeloid leukemi (AML) og myelodysplastic Syndome (MDS).

Bakgrunn og begrunnelse:

Haploidentisk stamcelletransplantasjon med PT-Cy som GVHD-profylakse er et mye brukt alternativ for pasienter som krever allogen transplantasjon. Tilbakefall og GVHD er imidlertid viktige problemer, noe som fører til en GPFS på omtrent 30-40%. Alloreaktive naturlige mordere (NK) celler spiller en kritisk rolle i graft-versus-tumor (GVT) effekter, anti-GVHD og anti-infeksjonsresponser. CD94/NKG2A+ NK-celler er fremtredende tidlig post-transplantasjon, men effektiviteten deres kan være begrenset. Ved å bruke anti-NKG2A-antistoff, kan NK-cellealloreaktivitet forbedres, og omgå behovet for en NK-alloreaktiv giver. Prekliniske studier har vist at anti-NKG2A antistoffbehandling gjenoppretter NK-cellemediert lysis av AML-celler, både in vitro og in vivo. Denne studien tar sikte på å vurdere de kliniske fordelene ved å optimalisere dosen av anti-NKG2A monoklonalt antistoff i haplo-SCT-innstillingen.

Monalizumab er et først-i-klasse humanisert IgG4-antistoff rettet mot NKG2A-reseptoren på NK-celler. Det har tidligere blitt testet i fase I -forsøk i faste svulster med lovende resultater i en dosering på 10 mg/kg. I denne studien er målet å optimalisere dosen for pasienter som gjennomgår Haplo-SCT.

Studiedesign:

Dette er en non-profit, prospektiv, åpen, en-arm, monosentrisk studie. Studiens varighet er 5 år, hvor deltakerne vil motta monalizumab intravenøst ​​i en dose på 1 mg/kg på dager +30 og +44 etter transplantasjon. Dag +30 er valgt som utgangspunkt for antistoffadministrasjon som CD94/NKG2A + NK-celler dominerer på dette tidspunktet etter transplantasjon. I tillegg er halveringstiden for monalizumab 21 dager, noe som betyr at to infusjoner vil dekke hele perioden med NK-celleutvidelse.

Studien tar sikte på å avgjøre om administrering av monalizumab på dette tidspunktet kan forbedre NK -cellealloreaktiviteten og redusere forekomsten av GVHD og tilbakefall. Behandlingen vil bli stoppet hvis minst tre pasienter utvikler grad 3-4 akutt GVHD etter å ha mottatt monalizumab eller hvis det oppstår alvorlige bivirkninger (SAE) som garanterer stopper infusjonen.

Behandlingsplan:

Kvalifiserte deltakere vil motta monalizumab ved 1 mg/kg intravenøst ​​på dager +30 og +44 etter å ha gjennomgått Haplo-SCT. Behandlingen vil bli administrert som en del av standardpleien for pasienter som gjennomgår Haplo-SCT med PT-Cy-profylakse, som inkluderer cyklofosfamid (40-50 mg/kg/dag på dager +3 og +4), og MycophenaLospor A (3 moN/kg/dag fra Day +5), og Mycophenolat MOFet MoFet.

Hovedmål:

Hovedmålet med denne studien er å evaluere effektiviteten og sikkerheten til monalizumab hos pasienter som gjennomgår Haplo-SCT med PT-Cy. Det primære sluttpunktet er graft-versus-vert sykdomsfri og progresjonsfri overlevelse (GPF) ved ett års etter transplantasjon. Dette tiltaket vil bidra til å avgjøre om monalizumab forbedrer det totale resultatet av pasienter som får Haplo-SCT.

Sekundære mål:

De sekundære målene for denne studien er:

For å evaluere effekten av monalizumab på den immunologiske rekonstitusjonen av NK -celler og andre immunceller.

For å vurdere de kliniske parametrene for overlevelse, toksisitet og forekomst av komplikasjoner som tilbakefall, GVHD (både akutt og kronisk) og virusinfeksjoner etter transplantasjon.

Sluttpunkter:

Primært endepunkt: GPFS 1 år etter Haplo-SCT.

Sekundære endepunkter:

Kliniske endepunkter: forekomst av total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), ikke-relasjonsdødelighet (NRM) og virusinfeksjoner etter transplantasjon (inkludert cytomegalovirus).

Biologiske endepunkter: Evaluering av NK -cellekonstitusjon og alloreaktive funksjoner mot leukemiske celler etter administrering av monalizumab.

Statistisk analyse:

En detaljert statistisk analyseplan vil bli fulgt for å adressere de primære og sekundære målene. Statistiske teknikker som Kaplan-Meier-analyse vil bli brukt til å vurdere overlevelsesresultater, mens Cox proporsjonale faremodeller vil bidra til å evaluere effekten av monalizumab på forskjellige kliniske og biologiske parametere. Analysen vil omfatte data fra alle evaluerbare pasienter og vil bli utført på forhåndsdefinerte tidspunkter, først og fremst med fokus på ett års oppfølging.

Pasientpopulasjon:

Denne studien vil omfatte voksne pasienter (≥ 18 år) med hematologiske maligniteter, inkludert AML, MDS og MDS/MPN, som gjennomgår Haplo-SCT med PT-Cy. Inkluderingskriteriene er som følger:

Pasienter som er i stand til å gi informert samtykke og villige til å overholde studieprosedyrer.

Pasienter uten HLA-matchet giver, men som mottar Haplo-SCT med GVHD-profylakse.

Pasienter må ha fått et myeloablativ, redusert intensitet eller ikke-myeloblativ kondisjonsregime, etterfulgt av en benmarg eller perifert blodstamcelle (PBSC) transplantat.

Kvinner med fødselspotensial må bruke effektiv prevensjon under studien.

Sikkerhet og overvåking:

Studien vil omfatte kontinuerlig overvåking for bivirkninger (AES) og alvorlige bivirkninger (SAES). Forekomsten av akutt GVHD i grad 3-4 etter monalizumab-administrering vil utløse suspensjonen av behandlingen. Vanlige laboratorietester, fysiske undersøkelser og avbildning (hvis aktuelt) vil bli utført gjennom hele studien for å vurdere deltakernes helsetilstand. Et datasikkerhetsovervåkningsstyre (DSMB) vil føre tilsyn med rettssaken for å sikre pasientsikkerhet.

Kvalitetssikringsplan:

Studien vil følge høye standarder for datavalidering og overvåking. Data vil regelmessig bli sjekket for konsistens og nøyaktighet mot forhåndsdefinerte regler. Verifisering av kildedata vil bli utført for å sikre at data som er lagt inn i studiedatabasen er fullstendig og nøyaktig. Studien vil også følge strenge SOP -er for å sikre riktig datainnsamling, styring og analyse. Tilsyn vil bli utført med jevne mellomrom for å sikre samsvar med protokollen og myndighetskravene.

Prøvestørrelse og statistisk kraft:

Utvalgsstørrelsen for denne studien er beregnet for å gi tilstrekkelig statistisk kraft (90%) for å oppdage en meningsfull forskjell i GPF -er. Målet er å registrere omtrent 18 evaluerbare pasienter, med en planlagt midlertidig analyse etter at de første få pasientene har fullført ett års oppfølging.

Planlegg for manglende data:

Manglende data vil bli håndtert ved hjelp av standard statistiske teknikker som imputasjon for manglende verdier, og følsomhetsanalyser vil bli utført for å redegjøre for manglende data i analysen.