Anticorpo monoclonal anti-NKG2A para pacientes com LMA ou MDS submetidos a transplante haploidentical

This Phase II non-randomized, open-label, single-arm, monocentric clinical trial aims to evaluate the safety, efficacy, and biological impact of Monalizumab (humZ270 mAb, IPH2201), an anti-NKG2A monoclonal antibody, in patients undergoing haploidentical stem cell transplantation (Haplo-SCT) with post-transplantation cyclophosphamide (Pt-cy). O estudo foi desenvolvido para investigar como a otimização da dose desse novo anticorpo pode melhorar a doença livre do enxerto contra o host (GVHD) e a sobrevida livre de progressão (GPFs) em pacientes com malignidades hematológicas, leucemia mielóide especificamente aguda (AML) e síndrome mielodisplásica (MDS).

Antecedentes e justificativa:

O transplante de células-tronco haploidical com Pt-CY como profilaxia de GVHD é uma opção amplamente utilizada para pacientes que requerem transplante alogênico. No entanto, a recaída e a GVHD continuam sendo questões significativas, levando a um GPFS de aproximadamente 30-40%. As células do assassino natural alorreativo (NK) desempenham um papel crítico nos efeitos do enxerto contra tumor (GVT), anti-GVHD e respostas anti-infecciosas. As células CD94/NKG2A+ NK são proeminentes pós-transplante precoce, mas sua eficácia pode ser limitada. Ao usar o anticorpo anti-NKG2A, a alorreatividade das células NK pode ser aprimorada, contornando a necessidade de um doador alorreativo da NK. Estudos pré-clínicos demonstraram que o tratamento com anticorpos anti-NKG2A restaura a lise mediada por células NK de células AML, tanto in vitro quanto in vivo. Este estudo tem como objetivo avaliar os benefícios clínicos de otimizar a dose de anticorpo monoclonal anti-NKG2A no cenário de haplo-SCT.

O monalizumab é um anticorpo IgG4 humanizado de primeira classe direcionado ao receptor NKG2A nas células NK. Foi testado anteriormente em ensaios de fase I em tumores sólidos com resultados promissores em uma dose de 10 mg/kg. Neste estudo, o objetivo é otimizar a dose de pacientes submetidos ao haplo-sct.

Desenho do estudo:

Este é um estudo monocêntrico sem fins lucrativos, prospectivos, aberto, de braço único e de braço único. A duração do estudo é de 5 anos, durante os quais os participantes receberão monalizumab por via intravenosa na dose de 1 mg/kg nos dias +30 e +44 após o transplante. O dia +30 é escolhido como ponto de partida para a administração de anticorpos, como predominam as células CD94/NKG2A + NK no momento pós-transplante. Além disso, a meia-vida do monalizumab é de 21 dias, o que significa que duas infusões cobrirão todo o período de expansão das células NK.

O estudo tem como objetivo determinar se a administração do monalizumab neste tempo pode melhorar a alorreatividade das células NK e reduzir a incidência de GVHD e recaída. O tratamento será interrompido se pelo menos três pacientes desenvolverem GVHD agudos de grau 3-4 após o recebimento do monalizumab ou se ocorrerem eventos adversos graves (SAEs) que justifiquem a interrupção da infusão.

Plano de tratamento:

Os participantes elegíveis receberão monalizumab a 1 mg/kg por via intravenosa nos dias +30 e +44 após o sofrimento de haplom-sct. O tratamento será administrado como parte do atendimento padrão para pacientes submetidos a haplom-SCT com profilaxia com pt-cy, que inclui ciclofosfamida (40-50 mg/kg/dia nos dias +3 e +4), Cyclosporine A (3 mg/kg/dia a partir de +5) e micofenolato-mesetil (4 mg/kg/dia a partir de +5) e micofenolato-mesetil (4 mg/kg/dia a partir de +5) e micofenolato-mesetil (4 mg/kg/dia a partir de +5) e micofenolato MOFTIL (45, 45) e 45), e Mycofenololol MOFTil (4 mg/kg/dia a partir de +5) e mycofenolato-mesetil (4 mg/kg/dia a partir de +5) e mycofenolato MOFEtil

Objetivo Primário:

O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia e a segurança do monalizumab em pacientes submetidos ao haplo-SCT com Pt-CY. O endpoint primário é a sobrevida livre de doença do enxerto contra o host e a sobrevida livre de progressão (GPFs) com um ano após o transplante. Essa medida ajudará a determinar se o monalizumab melhora o resultado geral dos pacientes que recebem haplo-SCT.

Objetivos secundários:

Os objetivos secundários deste estudo são:

Avaliar o efeito do monalizumab na reconstituição imunológica de células NK e outras células imunes.

Avaliar os parâmetros clínicos da sobrevivência, toxicidade e incidência de complicações como recaída, GVHD (aguda e crônica) e infecções virais pós-transplante.

Terminais:

Primário Primário: o GPFS em 1 ano após o haplom-sct.

Terminais secundários:

Terços clínicos: incidência de sobrevida global (OS), sobrevivência livre de progressão (PFS), mortalidade não relapsente (NRM) e infecções virais pós-transplante (incluindo citomegalovírus).

Terços biológicos: Avaliação da reconstituição de células NK e funções alorreativas contra células leucêmicas após a administração de monalizumab.

Análise Estatística:

Um plano detalhado de análise estatística será seguido para abordar os objetivos primários e secundários. Técnicas estatísticas como a análise de Kaplan-Meier serão usadas para avaliar os resultados da sobrevivência, enquanto os modelos de riscos proporcionais de Cox ajudarão a avaliar o efeito do monalizumab em vários parâmetros clínicos e biológicos. A análise incluirá dados de todos os pacientes avaliados e será realizada em momentos predefinidos, concentrando-se principalmente no acompanhamento de um ano.

População de pacientes:

Este estudo incluirá pacientes adultos (≥ 18 anos) com neoplasias hematológicas, incluindo LMA, MDS e MDS/MPN, que estão passando por haplom-sct com Pt-Cy. Os critérios de inclusão são os seguintes:

Pacientes capazes de fornecer consentimento informado e dispostos a cumprir os procedimentos de estudo.

Pacientes sem doadores não parecidos com HLA, mas que estão recebendo haplo-sct com profilaxia de GVHD.

Os pacientes devem ter recebido um regime de condicionamento mieloablativo, reduzido ou não mieloblativo, seguido por um enxerto de medula óssea ou células-tronco sanguíneas periféricas (PBSC).

Mulheres de potencial de gravidez devem usar contracepção eficaz durante o estudo.

Segurança e monitoramento:

O estudo incluirá monitoramento contínuo para eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs). A ocorrência de GVHD aguda de grau 3-4 após a administração do monalizumabe desencadeará a suspensão do tratamento. Testes de laboratório regulares, exames físicos e imagens (se aplicável) serão realizados durante todo o estudo para avaliar o estado de saúde dos participantes. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) supervisionará o estudo para garantir a segurança do paciente.

Plano de garantia de qualidade:

O estudo aderirá a altos padrões para validação e monitoramento de dados. Os dados serão verificados regularmente quanto à consistência e precisão contra regras predefinidas. A verificação de dados de origem será realizada para garantir que os dados inseridos no banco de dados do estudo sejam completos e precisos. O estudo também seguirá os POPs rígidos para garantir a coleta, gerenciamento e análise adequados de dados. As auditorias serão realizadas periodicamente para garantir a conformidade com os requisitos de protocolo e regulamentação.

Tamanho da amostra e poder estatístico:

O tamanho da amostra para este estudo foi calculado para fornecer poder estatístico adequado (90%) para detectar uma diferença significativa nos GPFs. O objetivo é inscrever aproximadamente 18 pacientes avaliados, com uma análise intermediária planejada após os primeiros pacientes concluirem um ano de acompanhamento.

Planeje os dados ausentes:

Os dados ausentes serão tratados usando técnicas estatísticas padrão, como imputação por valores ausentes, e as análises de sensibilidade serão executadas para explicar os dados ausentes na análise.