Anticorpo monoclonale anti-NKG2A per pazienti con AML o MDS sottoposti a trapianto aploidentico

Questo studio clinico monocentrico non randomizzato di fase II non randomizzato, a braccio monocentrico mira a valutare la sicurezza, l'efficacia e l'impatto biologico del monalizumab (MAB HUMZ270 MAB, IPH2201), un anticorpo monoclonale anti-Tasplazione, con il trapianto anti-Tasplation, in auto-rimbosti di auto-valletto) (Pt-cy). Lo studio è progettato per studiare in che modo l'ottimizzazione della dose di questo nuovo anticorpo può migliorare la malattia da innesto contro l'ospite (GVHD) e la sopravvivenza libera da progressione (GPF) nei pazienti con neoplasie ematologiche, in particolare leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome del Myelodsplastic (MDS).

Background e logica:

Il trapianto di cellule staminali aploideriche con PT-CY come profilassi GVHD è un'opzione ampiamente utilizzata per i pazienti che richiedono trapianto allogenico. Tuttavia, la ricaduta e il GVHD rimangono problemi significativi, portando a un GPF di circa il 30-40%. Le cellule alloreattive di killer naturale (NK) svolgono un ruolo fondamentale negli effetti di innesto-versus-tumora (GVT), anti-GVHD e risposte anti-infettive. Le cellule CD94/NKG2A+ NK sono prominenti post-trapianto precoce, ma la loro efficacia può essere limitata. Usando l'anticorpo anti-NKG2A, l'aloreattività delle cellule NK può essere migliorata, aggirando la necessità di un donatore alreattivo NK. Studi preclinici hanno dimostrato che il trattamento anticorpo anti-NKG2A ripristina la lisi mediata da cellule NK delle cellule AML, sia in vitro che in vivo. Questo studio mira a valutare i benefici clinici dell'ottimizzazione della dose di anticorpo monoclonale anti-NKG2A nell'impostazione Haplo-SCT.

Monalizumab è un anticorpo IgG4 umanizzato di prima classe che mira al recettore NKG2A sulle cellule NK. In precedenza è stato testato negli studi di fase I in tumori solidi con risultati promettenti con un dosaggio di 10 mg/kg. In questo studio, l'obiettivo è ottimizzare il dosaggio per i pazienti sottoposti a Haplo-SCT.

Progettazione dello studio:

Questo è uno studio monocentrico non profit, prospettico, aperto, a braccio singolo. La durata dello studio è di 5 anni, durante i quali i partecipanti riceveranno monalizumab per via endovenosa alla dose di 1 mg/kg nei giorni +30 e +44 dopo il trapianto. Il giorno +30 viene scelto come punto di partenza per la somministrazione di anticorpi come prevalgono le cellule CD94/NKG2A + NK in questo momento dopo il trapianto. Inoltre, l'emivita di Monalizumab è di 21 giorni, il che significa che due infusioni copriranno l'intero periodo di espansione delle cellule NK.

Lo studio mira a determinare se la somministrazione di monalizumab in questo timepoint può migliorare l'alroreattività delle cellule NK e ridurre l'incidenza di GVHD e ricaduta. Il trattamento verrà interrotto se almeno tre pazienti sviluppano GVHD acuto di grado 3-4 dopo aver ricevuto monalizumab o se si verificano eventi avversi gravi (SAE) che giustificano l'interruzione dell'infusione.

Piano di trattamento:

I partecipanti idonei riceveranno monalizumab a 1 mg/kg per via endovenosa nei giorni +30 e +44 dopo aver subito Haplo-SCT. Il trattamento verrà somministrato come parte delle cure standard per i pazienti sottoposti a haplo-SCT con profilassi Pt-Cy, che include ciclofosfamide (40-50 mg/kg/giorno nei giorni +3 e +4), ciclosporina A (3 mg/kg/giorno a partire da giorno +5) e micofenolato mofetil (45 mg/kg da giorno +5 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35 a giorno +35)

Obiettivo primario:

L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza del monalizumab nei pazienti sottoposti a Haplo-SCT con PT-CY. L'endpoint primario è la sopravvivenza da trapianto contro la malattia e senza progressione (GPFS) a un anno dopo il trapianto. Questa misura aiuterà a determinare se Monalizumab migliora l'esito generale dei pazienti che ricevono HAPLO-SCT.

Obiettivi secondari:

Gli obiettivi secondari di questo studio sono:

Per valutare l'effetto del monalizumab sulla ricostituzione immunologica delle cellule NK e di altre cellule immunitarie.

Per valutare i parametri clinici di sopravvivenza, tossicità e incidenza di complicanze come recidiva, GVHD (sia acuta che cronica) e infezioni virali post-trapianto.

Endpoint:

Endpoint primario: i GPF a 1 anno dopo Haplo-SCT.

Endpoint secondari:

Endpoint clinici: incidenza di sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da progressione (PFS), mortalità non rilassa (NRM) e infezioni virali post-trapianto (incluso il citomegalovirus).

Endpoint biologici: valutazione della ricostituzione delle cellule NK e delle funzioni alreactive contro le cellule leucemiche a seguito della somministrazione di monalizumab.

Analisi statistica:

Verrà seguito un piano di analisi statistica dettagliata per affrontare gli obiettivi primari e secondari. Le tecniche statistiche come l'analisi di Kaplan-Meier verranno utilizzate per valutare i risultati di sopravvivenza, mentre i modelli di pericoli proporzionali di Cox aiuteranno a valutare l'effetto del monalizumab su vari parametri clinici e biologici. L'analisi includerà i dati di tutti i pazienti valutabili e saranno condotti in punti temporali predefiniti, concentrandosi principalmente sul follow-up di un anno.

Popolazione del paziente:

Questo studio includerà pazienti adulti (≥18 anni) con neoplasie ematologiche, tra cui AML, MDS e MDS/MPN, che sono sottoposti a HAPLO-SCT con PT-CY. I criteri di inclusione sono i seguenti:

Pazienti in grado di fornire consenso informato e disposti a rispettare le procedure di studio.

Pazienti senza donatore abbinato a HLA ma che ricevono Haplo-SCT con profilassi GVHD.

I pazienti devono aver ricevuto un regime di condizionamento mieloablativo, ridotto o non miloblativo, seguito da un innesto di cellule staminali del sangue periferico o delle cellule staminali periferiche (PBSC).

Le donne di potenziale di gravidanza devono usare una contraccezione efficace durante lo studio.

Sicurezza e monitoraggio:

Lo studio includerà il monitoraggio continuo per eventi avversi (eventi avversi) ed eventi avversi gravi (SAE). La presenza di GVHD acuta di grado 3-4 dopo la somministrazione di Monalizumab innescherà la sospensione del trattamento. Test di laboratorio regolari, esami fisici e imaging (se applicabile) saranno eseguiti durante lo studio per valutare lo stato di salute dei partecipanti. Una scheda di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) supervisionerà la sperimentazione per garantire la sicurezza del paziente.

Piano di garanzia della qualità:

Lo studio aderrà agli alti standard per la convalida e il monitoraggio dei dati. I dati verranno regolarmente controllati per coerenza e precisione rispetto alle regole predefinite. La verifica dei dati di origine verrà effettuata per garantire che i dati inseriti nel database di studio siano completi e accurati. Lo studio seguirà anche SOPs rigorosi per garantire una corretta raccolta, gestione e analisi dei dati adeguati. Gli audit saranno condotti periodicamente per garantire il rispetto dei requisiti di protocollo e regolamentazione.

Dimensione del campione e potenza statistica:

La dimensione del campione per questo studio è stata calcolata per fornire un potere statistico adeguato (90%) per rilevare una differenza significativa nei GPF. L'obiettivo è quello di iscrivere circa 18 pazienti valutabili, con un'analisi intermedia pianificata dopo che i primi pazienti hanno completato un anno di follow-up.

Pianificare i dati mancanti:

I dati mancanti verranno gestiti utilizzando tecniche statistiche standard come l'imputazione per i valori mancanti e verranno eseguite analisi di sensibilità per tenere conto dei dati mancanti nell'analisi.