Anticorps monoclonal anti-NKG2A pour les patients atteints de LMA ou de MDS subissant une transplantation haplodentielle

Cet essai clinique monocentrique non randomisé, non randomisé, à bras monocentrique non randomisé vise à évaluer la sécurité, l'efficacité et l'impact biologique du monalizumab (HUMZ270 mAb, IPH2201), un anti-NKG2A monoclonal (PT-Cy). L'étude est conçue pour étudier comment l'optimisation de la dose de ce nouvel anticorps peut améliorer la survie sans la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et sans progression (GPFS) chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques, en particulier la leucémie myéloïde aiguë (AML) et le syndrome myélodysplasique (MDS).

Contexte et justification:

La greffe de cellules souches haplodentiels avec PT-Cy car la prophylaxie GVHD est une option largement utilisée pour les patients nécessitant une transplantation allogénique. Cependant, la rechute et la GVHD restent des problèmes importants, conduisant à un GPF d'environ 30 à 40%. Les cellules tueuses naturelles alloréactives (NK) jouent un rôle essentiel dans les effets de greffe contre-tumor (GVT), les réponses anti-GVHD et anti-infectieuses. Les cellules CD94 / NKG2A + NK sont des premiers post-transplantation précoces, mais leur efficacité peut être limitée. En utilisant un anticorps anti-NKG2A, l'alloréactivité des cellules NK peut être améliorée, contournant le besoin d'un donneur alloréactif NK. Des études précliniques ont démontré que le traitement des anticorps anti-NKG2A restaure la lyse médiée par les cellules NK des cellules AML, à la fois in vitro et in vivo. Cet essai vise à évaluer les avantages cliniques de l'optimisation de la dose d'anticorps monoclonal anti-NKG2A dans le cadre haplo-SCT.

Le monalizumab est un anticorps IgG4 humanisé premier en classe ciblant le récepteur NKG2A sur les cellules NK. Il a déjà été testé dans les essais de phase I dans des tumeurs solides avec des résultats prometteurs à une dose de 10 mg / kg. Dans cette étude, l'objectif est d'optimiser le dosage des patients subissant un haplo-SCT.

Conception d'étude:

Il s'agit d'une étude monocentrique à but non lucratif, prospective, ouvert et à bras unique. La durée de l'étude est de 5 ans, au cours desquelles les participants recevront le monalizumab par voie intraveineuse à une dose de 1 mg / kg les jours +30 et +44 après la transplantation. Le jour +30 est choisi comme point de départ de l'administration d'anticorps comme les cellules CD94 / NKG2A + NK prédominent à ce moment après la transplantation. De plus, la demi-vie du monalizumab est de 21 jours, ce qui signifie que deux perfusions couvriront toute la période d'expansion des cellules NK.

L'étude vise à déterminer si l'administration de monalizumab à ce point de temps peut améliorer l'alloréactivité des cellules NK et réduire l'incidence de la GVHD et de la rechute. Le traitement sera arrêté si au moins trois patients développent une GVHD aiguë de grade 3 à 4 après avoir reçu du monalizumab ou si des événements indésirables sévères (ESA) se produisent, ce mandat d'arrêt de la perfusion.

Plan de traitement:

Les participants éligibles recevront du monalizumab à 1 mg / kg par voie intraveineuse les jours +30 et +44 après avoir subi un haplo-SCT. Le traitement sera administré dans le cadre des soins standard pour les patients subissant un haplo-SCT avec une prophylaxie PT-Cy, qui comprend du cyclophosphamide (40-50 mg / kg / jour les jours +3 et +4), de la cyclosporine A (3 mg / kg / jour à partir du jour +5), et du jour +35) pour le jour +35).

Objectif principal:

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du monalizumab chez les patients subissant un haplo-SCT avec du PT-Cy. Le critère d'évaluation principal est la survie sans maladie du greffon contre l'hôte et sans progression (GPFS) à un an après la transplantation. Cette mesure aidera à déterminer si le monalizumab améliore le résultat global des patients recevant des haplo-SCT.

Objectifs secondaires:

Les objectifs secondaires de cette étude sont:

Évaluer l'effet du monalizumab sur la reconstitution immunologique des cellules NK et d'autres cellules immunitaires.

Évaluer les paramètres cliniques de la survie, de la toxicité et de l'incidence des complications telles que la rechute, la GVHD (aiguë et chronique) et les infections virales post-transplantation.

Points de terminaison:

Point d'évaluation primaire: le GPFS à 1 an après haplo-SCT.

Points de terminaison secondaires:

Point d'évaluation cliniques: incidence de la survie globale (OS), survie sans progression (PFS), mortalité non-repos (NRM) et infections virales post-transplantation (y compris le cytomégalovirus).

Point d'évaluation biologique: évaluation de la reconstitution des cellules NK et des fonctions alloréactives contre les cellules leucémiques après l'administration de monalizumab.

Analyse statistique:

Un plan d'analyse statistique détaillé sera suivi pour répondre aux objectifs primaires et secondaires. Des techniques statistiques telles que l'analyse de Kaplan-Meier seront utilisées pour évaluer les résultats de survie, tandis que les modèles de risques proportionnels de Cox aideront à évaluer l'effet du monalizumab sur divers paramètres cliniques et biologiques. L'analyse comprendra des données de tous les patients évaluables et sera menée à des moments prédéfinis, en se concentrant principalement sur le suivi d'un an.

Population de patients:

Cette étude comprendra des patients adultes (≥ 18 ans) avec des tumeurs malignes hématologiques, y compris la LMA, le MDS et le MDS / MPN, qui sont haplo-SCT avec du PT-Cy. Les critères d'inclusion sont les suivants:

Patients capables de donner un consentement éclairé et disposé à se conformer aux procédures d'étude.

Les patients sans donneur assorti HLA mais qui reçoivent haplo-SCT avec une prophylaxie GVHD.

Les patients doivent avoir reçu un régime de conditionnement myéloablatif, réduit ou non-myéloblatif, suivi d'une moelle osseuse ou d'une greffe de cellules souches sanguines périphériques (PBSC).

Les femmes de potentiel de procréation doivent utiliser une contraception efficace au cours de l'étude.

Sécurité et surveillance:

L'étude comprendra une surveillance continue des événements indésirables (AE) et des événements indésirables graves (SAE). La survenue de GVHD aiguë de grade 3-4 après l'administration du monalizumab déclenchera la suspension du traitement. Des tests de laboratoire réguliers, des examens physiques et de l'imagerie (le cas échéant) seront effectués tout au long de l'étude pour évaluer l'état de santé des participants. Une carte de surveillance de la sécurité des données (DSMB) supervisera l'essai pour assurer la sécurité des patients.

Plan d'assurance qualité:

L'étude adhèrera à des normes élevées pour la validation et la surveillance des données. Les données seront régulièrement vérifiées pour la cohérence et la précision par rapport aux règles prédéfinies. La vérification des données source sera effectuée pour garantir que les données entrées dans la base de données d'étude sont complètes et précises. L'étude suivra également des SOP strictes pour assurer une collecte, une gestion et une analyse appropriées de données. Des audits seront effectués périodiquement pour garantir le respect du protocole et des exigences réglementaires.

Taille de l'échantillon et puissance statistique:

La taille de l'échantillon pour cette étude a été calculée pour fournir une puissance statistique adéquate (90%) pour détecter une différence significative dans les GPF. L'objectif est d'inscrire environ 18 patients évaluables, avec une analyse intermédiaire prévue après que les premiers patients ont effectué un an de suivi.

Planifiez les données manquantes:

Les données manquantes seront gérées à l'aide de techniques statistiques standard telles que l'imputation pour les valeurs manquantes, et des analyses de sensibilité seront effectuées pour tenir compte des données manquantes dans l'analyse.