Przeciwciało monoklonalne anty-NKG2A dla pacjentów z AML lub MDS poddawanym przeszczepowi haploidentyczne

Ta nierandomizowana, otwarta, jednoramowa, jednoszstronna, jednokolowa, monocentryczne badanie kliniczne, ma na celu ocenę bezpieczeństwa, skuteczności i biologicznego wpływu monalizumabu (Humz270 MAB, IPH2201), anty-NKG2A monoklonalnego przeciwciała, anty-threclonatowego przeciwciała, post transplonatora, post transplonation cyflofętowym, post transplonation LycfoscamoCoMiDe (PT-CY). Badanie ma na celu zbadanie, w jaki sposób optymalizacja dawki tego nowego przeciwciała może poprawić chorobę przeszczep-hosta (GVHD) i przeżycie wolne od progresji (GPF) u pacjentów z hematologicznym nowotworami nowotworami, szczególnie ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodyslastycznym (MDS).

Tło i uzasadnienie:

Haploidentical Transplantation komórek macierzystych PT-CY jako profilaktyką GVHD jest szeroko stosowaną opcją u pacjentów wymagających przeszczepu allogenicznego. Jednak nawrót i GVHD pozostają istotnymi problemami, co prowadzi do GPF wynoszących około 30-40%. Alloreaktywne komórki Natural Killer (NK) odgrywają kluczową rolę w efektach-tumorowym przeszczepu (GVT), anty-GVHD i reakcjach antyinfekcyjnych. Komórki CD94/NKG2A+ NK są widoczne wczesne po przeszczepie, ale ich skuteczność może być ograniczona. Stosując przeciwciało anty-NKG2A, można wzmocnić alloreaktywność komórek NK, obchodząc potrzebę donora alloreaktywnego NK. Badania przedkliniczne wykazały, że leczenie przeciwciał anty-NKG2A przywraca lizę komórek AML za pośrednictwem komórek NK, zarówno in vitro, jak i in vivo. To badanie ma na celu ocenę korzyści klinicznych optymalizacji dawki przeciwciała monoklonalnego anty-NKG2A w warunkach Haplo-SCT.

Monalizumab jest pierwszym w klasie humanizowanym przeciwciało IgG4 ukierunkowane na receptor NKG2A na komórkach NK. Wcześniej testowano go w badaniach fazy I w guzach litych z obiecującymi wynikami przy dawce 10 mg/kg. W tym badaniu celem jest zoptymalizacja dawki u pacjentów poddawanych Haplo-SCT.

Projekt badania:

Jest to organizacja non-profit, prospektywne, otwarte, jednoramowe, monocentryczne badanie. Czas trwania badania wynosi 5 lat, podczas których uczestnicy otrzymają dożylnie monalizumab w dawce 1 mg/kg w dniach +30 i +44 po przeszczepie. Dzień +30 jest wybierany jako punkt wyjścia do podawania przeciwciał jako komórki CD94/NKG2A + NK w tym czasie po przeszczepie. Ponadto okres półtrwania Monalizumaba wynosi 21 dni, co oznacza, że ​​dwie infuzje będą obejmować cały okres ekspansji komórek NK.

Badanie ma na celu ustalenie, czy podawanie monializumabu w tym punkcie czasowym może zwiększyć alloreaktywność komórek NK i zmniejszyć częstość występowania GVHD i nawrotu. Leczenie zostanie zatrzymane, jeśli co najmniej trzech pacjentów opracuje ostre GVHD stopnia 3-4 po otrzymaniu monializumabu lub jeśli wystąpią jakiekolwiek ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE), które wymagają zatrzymania wlewu.

Plan leczenia:

Kwalifikujący się uczestnicy otrzymają Monalizumab na 1 mg/kg dożylnie w dniach +30 i +44 po poddaniu się Haplo-SCT. Leczenie będzie podawane w ramach standardowej opieki dla pacjentów poddawanych Haplo-SCT z profilaktyką Pt-CY, która obejmuje cyklofosfamid (40-50 mg/kg/dzień w dniach +3 i +4), cyklosporyna A (3 mg/kg/dzień od dnia +5) oraz mikofenolan Mofetil (45 mg/kg/dzień od dnia +5 do dnia na dzień +35).

Podstawowy cel:

Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa monalizumabu u pacjentów poddawanych Haplo-SCT z PT-CY. Głównym punktem końcowym jest przeżycie wolne od choroby przeszczepu i hosta i bez progresji (GPFS) w ciągu jednego roku po przeszczepie. Ta miara pomoże ustalić, czy Monializumab poprawia ogólny wynik pacjentów otrzymujących Haplo-SCT.

Cele wtórne:

Wtórnymi celami tego badania są:

Aby ocenić wpływ monalizumabu na odtworzenie immunologiczne komórek NK i innych komórek odpornościowych.

Aby ocenić parametry kliniczne przeżycia, toksyczność i częstość występowania powikłań, takich jak nawrót, GVHD (zarówno ostre, jak i przewlekłe) oraz zakażenia wirusowe po przeszczepie.

Punkty końcowe:

Pierwotny punkt końcowy: GPF po 1 roku po Haplo-SCT.

Wtórne punkty końcowe:

Kliniczne punkty końcowe: częstość przeżycia całkowitego (OS), przeżycia bez progresji (PFS), śmiertelności niezarejestrowania (NRM) i zakażeń wirusowych po przeszczepie (w tym cytomegalii).

Biologiczne punkty końcowe: Ocena rekonstytucji komórek NK i funkcji alloreaktywnych przeciwko komórkom białaczkowym po podaniu monalizumabu.

Analiza statystyczna:

Zostanie wykonany szczegółowy plan analizy statystycznej w celu rozwiązania celów podstawowych i wtórnych. Techniki statystyczne, takie jak analiza Kaplana-Meiera, zostaną wykorzystane do oceny wyników przeżycia, podczas gdy modele proporcjonalnych zagrożeń Coxa pomogą ocenić wpływ monalizumabu na różne parametry kliniczne i biologiczne. Analiza obejmie dane od wszystkich ocenianych pacjentów i zostaną przeprowadzone w predefiniowanych punktach czasowych, koncentrując się przede wszystkim na rocznej obserwacji.

Populacja pacjentów:

W tym badaniu obejmie dorosłych pacjentów (≥18 lat) z nowotworami hematologicznymi, w tym AML, MDS i MDS/MPN, którzy przechodzą Haplo-SCT z PT-CY. Kryteria włączenia są następujące:

Pacjenci zdolni do udzielania świadomej zgody i chętni do przestrzegania procedur badawczych.

Pacjenci bez dawcy HLA, ale którzy otrzymują HAPLO-SCT z profilaktyką GVHD.

Pacjenci musieli otrzymać mieloablacyjny, zmniejszony intensywność lub nie-mielobowy schemat kondycjonowania, a następnie przeszczep szpiku kostnego lub peryferyjnej krwi (PBSC).

Kobiety o potencjale dziecięcej muszą wykorzystywać skuteczną antykoncepcję podczas badania.

Bezpieczeństwo i monitorowanie:

Badanie obejmie ciągłe monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AES) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). Występowanie ostrego GVHD stopnia 3-4 po podaniu monalizumabu spowoduje zawieszenie leczenia. Regularne testy laboratoryjne, badania fizykalne i obrazowanie (jeśli dotyczy) będą wykonywane w całym badaniu w celu oceny stanu zdrowia uczestników. Rada monitorowania bezpieczeństwa danych (DSMB) będzie nadzorować badanie w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów.

Plan zapewnienia jakości:

Badanie będzie zgodne z wysokimi standardami sprawdzania poprawności i monitorowania danych. Dane będą regularnie sprawdzane pod kątem spójności i dokładności w stosunku do predefiniowanych reguł. Weryfikacja danych źródłowych zostanie przeprowadzona, aby zapewnić, że dane wprowadzone do bazy danych badania są kompletne i dokładne. Badanie będzie również przestrzegać surowych SOP, aby zapewnić odpowiednie gromadzenie danych, zarządzanie i analizę. Audyty będą okresowo przeprowadzane w celu zapewnienia zgodności z protokołami i wymogami regulacyjnymi.

Rozmiar próbki i moc statystyczna:

Wielkość próby dla tego badania obliczono w celu zapewnienia odpowiedniej mocy statystycznej (90%) w celu wykrycia znaczącej różnicy w GPF. Celem jest włączenie około 18 ocenianych pacjentów, z planowaną analizą tymczasową po zakończeniu pierwszych kilku pacjentów.

Zaplanuj brakujące dane:

Brakujące dane będą obsługiwane przy użyciu standardowych technik statystycznych, takich jak imputacja dla brakujących wartości, a analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone w celu uwzględnienia brakujących danych w analizie.