Belimumabin ja voklosporiinin yhdistelmän turvallisuus ja teho proliferatiivisten lupusglomerulopatioiden hoidossa: Synergia-tutkimus (SYNERGY)

Osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake
2. Ikä 18-80 vuotta tietoon perustuvan suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
3. Kyky noudattaa tutkimusprotokollaa tutkijan harkinnan mukaan

4. SLE-diagnoosi yhden seuraavista kriteereistä: European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Systemic Lupus International Collaborating Clinics (EULAR/ACR/SLICC)

   • Vähintään yksi positiivinen ANA, joka määritellään >1:80 titriksi tai positiivinen anti-ds-DNA viimeisten 3 vuoden aikana, hyväksytään.

5. ISN/RPS 2003 Luokka III, Luokka IV, Luokka III/V tai Luokka IV/V Lupus Nephritis diagnosoitu ja täyttää yhden näistä kriteereistä:

   i) Uusi LN-diagnoosi (nykyinen munuaisbiopsia SOC:n mukaan), tai ii) Aikaisempi LN-diagnoosi, jota on hoidettu, johon on vastattu, mutta joka on flareutunut (Jos diagnostiikkaan käytetty biopsia oli >24 kuukautta ENNEN SOVELLUKSA, SOC-toistobiopsia vaaditaan tutkimukseen osallistumiseen tai lääketieteellisen valvojan hyväksynnällä, jos viimeinen biopsia oli alle 36 kuukautta ennen seulontaa), tai iii) Nykyinen LN-diagnoosi, joka on vahvistettu SOC-munuaisbiopsialla viimeisten 24 kuukauden aikana ennen seulontaa, tai lääketieteellisen valvojan hyväksynnällä, jos viimeinen biopsia - oli alle 36 kuukautta ennen seulontaa, ja jota on hoidettu MMF + glukokortikoidien yhdistelmällä

6. UPCR:n on oltava >750 mg/gm 24 tunnin virtsankeruusta seulonnan aikana. Jos UPCR ei ylitä 750 mg/gm, sitä voidaan toistaa kerran seulonta-ajanjaksona.

7. Levossa oleva systolinen verenpaine <150 mm Hg ja levossa oleva diastolinen verenpaine <90 mm Hg.

   Huom: Jos verenpaine on >150/90 seulonnassa, sitä voidaan toistaa kahdesti seulonta-ajanjaksona, ja jos se on <150/90 toistossa, koehenkilö on kelvollinen tutkimukseen osallistumiseen.

8. Koehenkilön on oltava maksimaalisella siedetty ACE-estäjä- tai ARB-lääkityksellä, jonka tutkimuspaikan pääinvestigaattori on arvioinut vähintään 4 viikkoa ennen randomisointia.

   Huom: Potilaat, joilla on vahvistettu ACE-estäjä- tai ARB-intoleranssi, joka määritellään pysyväksi yskäksi, anafylaksiaksi tai angioödeemaksi, ovat kelvollisia, ja toisten proteiinia alentavien verenpainelääkkeiden käyttöä suositellaan (katso #9).

9. Muiden proteiinia alentavien aineiden, mukaan lukien ei-dihydropyridiinikaliumkanavan estäjien, natrium-glukoositransportteri 2 (SGLT2) -estäjien, mineralokortikoidireseptoriantagonistien (MRA) käyttö sallitaan, mikäli annostus on ollut vakaa vähintään 4 viikkoa ennen randomisointia.

   Huom: Yllä mainittujen verenpainelääkkeiden annostuksen säätöä EI sallita randomisoinnin jälkeen ilman sponsorin hyväksyntää. Verenpaineen muutosten hallinta toteutetaan ei-proteiinia alentavilla aineilla (esim. Amlodipiini, Nifedipiini tai Hydralatsiini).

10. EGFR >30 ml/min/1,73m² vaaditaan munuaisbiopsioille, jotka on otettu >3,0 kuukautta lääkkeen antamisen aloittamisesta.

    EGFR >20 ml/min/1,73 m² sallitaan munuaisbiopsioille, jotka on otettu <3,0 kuukautta tutkimuslääkkeen antamisen aloittamisesta, mikäli interstisiaalinen fibroosi/tubulaarinen atrofia ja/tai globaali glomeruloskleroosi <65%, ja pääinvestigaattorin harkinnan mukaan eGFR:n lasku johtuu ATN:stä, joka on palautuvaa.

    Huom: Kaikki potilaat, joilla on interstisiaalinen fibroosi/tubulaarinen atrofia ja/tai globaali glomeruloskleroosi >65%, suljetaan tutkimuksesta. Huom: Jos potilaalle tehtiin munuaisbiopsia 6 kuukauden kuluessa randomisoinnista ja havaittiin eGFR:n olevan 20-30 ml/min/1,73m² välillä, tutkimuspaikka neuvottelee tutkimuksen lääketieteellisen valvojan kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.

    Huom: Tämän perustelu on sallia potilaita, joilla on alhainen eGFR voimakkaan ja aktiivisen tulehduksen kanssa.

11. Kelvollisilla potilailla on oltava riittävät hematologiset parametrit, jotka määritellään alla:

    1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
    2. Absoluuttinen lymfosyytimäärä (ALC) ≥ 1,0 × 10⁹/L. Huom: Jos määrä on välillä 0,5 × 10⁹/L ja 1,0 × 10⁹/L, tutkimuspaikka neuvottelee tutkimuksen lääketieteellisen valvojan kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.
    3. Verihiutaleiden määrä > 75 × 10⁹/L
    4. Hemoglobiini > 8,5 g/dL

12. Koehenkilöiden on oltava Belimumab-lääkityksellä ennen suostumusta/seulontaa tai aloitettava Päivä 0/Peruslinjalla (randomisointi lyhytaikaiseen MMF- tai MPA-hoitoon tai pitkittyneeseen MMF- tai MPA-hoitoon).

    Huom: Jos Belimumab-hoitoa odotetaan kestävän alle 12 kuukautta randomisoinnin jälkeen, ota yhteyttä sponsoriin hyväksynnän saamiseksi tapauskohtaisesti.

13. Lisääntymiskykyiset koehenkilöt käyttävät tutkimuksen aikana johdonmukaisesti ja oikein erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä.

Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on <1% vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.

Seuraavia ehkäisymenetelmiä pidetään erittäin tehokkaina:

• Kombinoidut hormonaaliset (estrogeeni+progestiini) ehkäisymenetelmät (suun kautta, intravaginaalisesti, transdermaalisti), jotka liittyvät ovulaation estoon.
• Vain progestogeeni- tai progestiinihormonaaliset ehkäisymenetelmät (suun kautta, injektoitavina, implantoitavina), jotka liittyvät ovulaation estoon.
• Kohdun sisäinen ehkäisylaite.
• Kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä.
• Molempipuolinen munanjohtimien sitominen/tukkiminen/katkaisu.
• Vasektomioitu kumppani (pidetään erittäin tehokkaana ehkäisymenetelmänä, mikäli kumppani on tutkimuskohteen ainoa seksuaalinen kumppani ja vasektomioidulla kumppanilla on lääketieteellinen arvio leikkauksen onnistumisesta).
• Seksuaalinen pidättyvyys: määritellään pidättyväiseksi yhdynnästä, joka voi johtaa raskaudeseen koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen pidättyvyyden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja kohteen ensisijaiseen ja tavalliseen elämäntapaan.

Huom: Koehenkilöt, jotka käyttävät oraalista ehkäisylääkettä, käyttävät myös lisäksi estoehkäisyvälineitä MMF:n ja MPA:n hyväksyttyjen määräystietojen mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tällä hetkellä munuaisten korvaushoidossa (dialyysi tai munuaisensiirto), on ollut dialyysissä 3 kuukauden kuluessa seulonnasta tai odotetaan tarvitsevan munuaisten korvaushoitoa 6 kuukauden kuluessa seulonnasta 2. Saanut syklofosfamidia 12 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta 3. On saanut hoitoa millä tahansa seuraavista ennen seulontaa:

a) Rituksimabi tai Obinututsumabi 24 viikon kuluessa seulonnasta eikä ole mitattavissa kiertäviä CD19 B-soluja. Jos kiertävien CD19 B-solujen mitta on yli 10%, koehenkilö on kelvollinen tutkimukseen osallistumiseen.

b) Atasiseptin, BION-1301:n, Sibeprenlimabin, Povetaseptin tai muiden aineiden, Belimumabia lukuun ottamatta, jotka suoraan estävät B-solujen aktivoivaa tekijää (BAFF) ja/tai proliferointia indusoivaa ligandiä (APRIL) 12 viikon kuluessa tutkimusseulonnasta.

4. Korkea-annoksisen ihmisen immunoglobuliinihoidon, abataseptin, adalimumabin, infliksimabin, sertolitsumabin, etanerseptin, golimumabin, anakinran, kanakinumabin, tosilitsumabin, sarilumabin, satralitsumabin, ustekinumabin ja anifrolumabin käyttö 12 viikon kuluessa tutkimusseulonnasta.

5. Puhdas Luokka V LN biopsiassa. 6. Tutkijan mielestä koehenkilö ei tarvitse pitkäaikaista immunosuppressiivista hoitoa (glukokortikoidien lisäksi).

7. Mikä tahansa tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe MMF:lle, MPA:lle, Syklosporiinille, Takrolimuksille, Voklosporiinille, Kortikosteroideille, Belimumabille tai minkä tahansa näiden lääkevalmisteiden ainesosille.

8. Nykyinen tai aiempi sairaushistoria:

1. Haimatulehdus tai ruuansulatuskanavan verenvuoto 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.

2. Aktiivinen parantumaton mahahaava 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa. Jos haava on parantunut ja koehenkilö on riittävällä hoidolla, koehenkilö voidaan randomisoida. 9. Positiivinen HI-virus (HIV) -infektio. 10. Tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö 2 vuotta ennen seulontaa.

   11. Tunnettu pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden kuluessa seulonnasta, lukuun ottamatta ihon basaali- ja levyepiteelikarsinoomia Huom: Koehenkilöt, joilla on kohdunkaulan dysplasia, joka on CIN1, mutta joita on hoidettu konisaatiolla tai LEEP:llä ja joilla on ollut normaali toistettu PAP-testi, sallitaan.

   12: Lymfoproliferatiivinen tauti tai aiempi kokonaan lymfoidi säteilyhoito. 13. Tunnettu virusinfektio (kuten HBV ja HCV) 3 kuukauden kuluessa seulonnasta. Jos HBC- ja HCV-tila on tuntematon, testaus tulisi suorittaa seulonnan aikana. Koehenkilöt, joilla on aiempi sairaushistoria HBC- tai HCV-altistumisesta positiivisilla vasta-aineilla, voidaan ottaa mukaan, jos DNA PCR-testi oli negatiivinen.

   14. Aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai tunnettu tuberkuloosihistoria/vanhan tuberkuloosin todiste, jos ei käytetä isoniasidin profylaksiaa. QuantiFERON gold -testin on oltava negatiivinen seulonnassa tai koehenkilön on käytettävä isoniasidia. Huom: Jos testi on positiivinen seulonnassa, koehenkilö voidaan hylätä seulonnassa, hoidettu ja uudelleenseulottu 4 viikon kuluttua vahvistetulla negatiivisella röntgenkuvalla.

   15. Potilaat, joilla on tunnettu "huono laskimopääsy", SALLITAAN osallistumaan asennettuna "passport"- tai portti-, keskeinen laskimopääsy tai vastaava koehenkilöille, jotka vaativat Belimumabin laskimonsisäisiä infuusioita lääketieteellisen valvojan tarkastuksen ja hyväksynnän jälkeen 16. Muut tunnetut kliinisesti merkittävät aktiiviset sairaudet, kuten:

a) Vakava sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta b) historia sydämen rytmihäiriöistä tai synnynnäisestä pitkästä QT-oireyhtymästä. QTcF (QT-välin kesto, joka on korjattu syketiheyden mukaan Friderician menetelmällä) ylittää 480 msec normaalilla QRS-välillä (<110 msec) historiallisessa EKG:ssa, jos saatavilla. EKG:ta ei vaadita tutkimukseen osallistumiseen.

17. Maksan toimintahäiriö (aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi tai bilirubiini yli 2,5-kertainen ylärajaan verrattuna) seulonnassa.

-