Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Belimumab und Voclosporin bei der Behandlung proliferativer Formen der Lupus-Glomerulopathie: Synergie-Studie (SYNERGY)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes Informiertes Einverständnisformular
2. Alter 18-80 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Informierten Einverständnisformulars
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Ermessen des Prüfers einzuhalten

4. Diagnose von SLE nach einem der folgenden Kriterien: European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Systemic Lupus International Collaborating Clinics (EULAR/ACR/SLICC)

   • Mindestens ein positiver ANA, definiert als ein Titer >1:80 oder ein positiver anti-ds-DNA innerhalb der letzten 3 Jahre, wird akzeptiert.

5. ISN/RPS 2003 Klasse III, Klasse IV, Klasse III/V oder Klasse IV/V Lupus Nephritis diagnostiziert und erfüllt eines dieser Kriterien:

   i) Neue Diagnose von LN (Nierenbiopsie aktuell nach SOC), oder ii) Vorherige Diagnose von LN, die behandelt wurde, angesprochen hat, aber einen Schub erlitten hat (Wenn die diagnostische Biopsie >24 Monate vor dem SCREENING lag, ist eine SOC-Wiederholungsbiopsie für den Studieneintritt erforderlich oder durch Genehmigung des Medical Monitors, wenn die letzte Biopsie weniger als 36 Monate vor dem Screening lag), oder iii) Aktuelle Diagnose von LN, bestätigt durch SOC-Nierenbiopsie innerhalb der letzten 24 Monate vor dem Screening, oder durch Genehmigung des Medical Monitors, wenn die letzte Biopsie - weniger als 36 Monate vor dem Screening lag, die mit MMF + Glukokortikoiden behandelt wurde

6. UPCR muss >750 mg/g aus einer 24-Stunden-Urinsammlung während des Screenings betragen. Wenn der UPCR 750 mg/g nicht überschreitet, darf er einmal während des Screening-Zeitraums wiederholt werden.

7. Ruhender systolischer Blutdruck <150 mm Hg und ruhender diastolischer Blutdruck <90 mm Hg.

   Hinweis: Wenn der Blutdruck beim Screening >150/90 ist, kann er zweimal im Screening-Zeitraum wiederholt werden, und wenn er bei Wiederholung <150/90 ist, ist der Proband für die Studienteilnahme geeignet.

8. Der Proband muss ≥4 Wochen vor der Randomisierung unter maximal verträglicher ACEi- oder ARB-Therapie stehen, wie vom Studienleiter am Standort festgelegt.

   Hinweis: Patienten mit bestätigter ACEi- oder ARB-Unverträglichkeit, definiert als anhaltender Husten, Anaphylaxie oder Angioödem, sind geeignet, und die Behandlung mit einem anderen proteinreduzierenden Antihypertensivum wird empfohlen (siehe Nr. 9).

9. Die Verwendung anderer proteinreduzierender Mittel, einschließlich nicht-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker, Natrium-Glukose-Transporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren, Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), ist erlaubt, sofern die Dosierung ≥4 Wochen vor der Randomisierung stabil war.

   Hinweis: Eine Titration der oben genannten Antihypertensiva ist nach der Randomisierung OHNE Genehmigung des Sponsors NICHT erlaubt. Die Kontrolle von Blutdruckänderungen wird mit nicht-proteinreduzierenden Mitteln erreicht (z.B. Amlodipin, Nifedipin oder Hydralazin).

10. EGFR >30 ml/min/1,73m² ist für Nierenbiopsien erforderlich, die >3,0 Monate nach Beginn der Arzneimittelverabreichung durchgeführt wurden.

    EGFR >20 ml/min/1,73 m² ist für Nierenbiopsien erlaubt, die <3,0 Monate nach Beginn der Studienarzneimittelverabreichung durchgeführt wurden, vorausgesetzt, interstitielle Fibrose/tubuläre Atrophie und/oder globale Glomerulosklerose <65%, und nach Ermessen des Studienleiters ist die Abnahme der eGFR auf eine reversible ATN zurückzuführen.

    Hinweis: Alle Patienten mit interstitieller Fibrose/tubulärer Atrophie und/oder globaler Glomerulosklerose >65% werden von der Studie ausgeschlossen. Hinweis: Wenn bei einem Patienten innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung eine Nierenbiopsie durchgeführt wurde und eine eGFR zwischen 20-30 ml/min/1,73m² festgestellt wurde, konsultiert der Standort die Studien-Medical Monitor(s), um die Eignung zu bestimmen.

    Hinweis: Die Begründung hierfür ist, Patienten mit niedriger eGFR bei intensiver und aktiver Entzündung zuzulassen.

11. Geeignete Patienten müssen folgende adäquate hämatologische Parameter aufweisen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
    2. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 1,0 × 10⁹/L. Hinweis: Wenn die Zahl zwischen 0,5 × 10⁹/L und 1,0 × 10⁹/L liegt, konsultiert der Standort die Studien-Medical Monitor(s), um die Eignung zu bestimmen.
    3. Thrombozytenzahl > 75 × 10⁹/L
    4. Hämoglobin > 8,5 g/dL

12. Probanden müssen vor der Einwilligung/Screening Belimumab einnehmen oder am Tag 0/Baseline (Randomisierung zu kurzfristiger MMF- oder MPA-Therapie oder verlängerter MMF- oder MPA-Therapie) beginnen.

    Hinweis: Wenn eine Belimumab-Therapie voraussichtlich weniger als 12 Monate nach der Randomisierung dauern wird, kontaktieren Sie bitte den Sponsor für eine fallweise Genehmigung.

13. Probanden mit Kinderwunschpotential müssen während der Studie konsequent und korrekt eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

Hochwirksame Verhütungsmethoden haben eine Fehlerrate von <1% pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung.

Folgende Verhütungsmethoden gelten als hochwirksam:

• Kombinierte hormonelle (Östrogen+Gestagen) Verhütung (oral, intravaginal, transdermal) verbunden mit Hemmung des Eisprungs.
• Nur Gestagen- oder Progestin-hormonelle Verhütung (oral, injizierbar, implantierbar) verbunden mit Hemmung des Eisprungs.
• Intrauterinpessar.
• Intrauterines hormonfreisetzendes System.
• Beidseitige Tubenligatur/-okklusion/-durchtrennung.
• Vasektomierter Partner (gilt als hochwirksame Verhütungsmethode, vorausgesetzt der Partner ist der einzige Sexualpartner des Studienprobanden und der vasektomierte Partner hat eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten).
• Sexuelle Enthaltsamkeit: definiert als Verzicht auf Geschlechtsverkehr, der zu einer Schwangerschaft führen kann, während der gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikoperiode. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Enthaltsamkeit muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

Hinweis: Probanden, die orale Kontrazeptiva einnehmen, müssen zusätzlich Barrier-Verhütungsmethoden anwenden, entsprechend den zugelassenen Verschreibungsinformationen für MMF und MPA.

Ausschlusskriterien:

1. Derzeit unter Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation), hatte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Dialyse oder wird voraussichtlich innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Nierenersatztherapie benötigen 2. Erhielt Cyclophosphamid innerhalb von 12 Wochen vor der Studienarzneimittelverabreichung 3. Hat vor dem Screening eine Behandlung mit einem der folgenden Mittel erhalten:

a) Rituximab oder Obinutuzumab innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening und es gibt keine Messung zirkulierender C19 B-Zellen. Wenn die Messung zirkulierender C19 B-Zellen über 10% liegt, ist der Proband für die Studienteilnahme geeignet.

b) Verwendung von Atacicept, BION-1301, Sibeprenlimab, Povetacicept oder anderen Mitteln, mit Ausnahme von Belimumab, die direkt den B-Zell-aktivierenden Faktor (BAFF) und/oder einen proliferationsinduzierenden Liganden (APRIL) innerhalb von 12 Wochen vor dem Studien-Screening hemmen.

4. Verwendung von Hochdosis-Immunglobulin-Therapie, Abatacept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Anakinra, Canakinumab, Tocilizumab, Sarilumab, Satralizumab, Ustekinumab und Anifrolumab innerhalb von 12 Wochen vor dem Studien-Screening.

5. Reine Klasse V LN in der Biopsie. 6. Nach Ansicht des Prüfers benötigt der Proband keine langfristige immunsuppressive Behandlung (zusätzlich zu Kortikosteroiden).

7. Jede bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen MMF, MPA, Cyclosporin, Tacrolimus, Voclosporin, Kortikosteroide, Belimumab oder Bestandteile dieser Arzneimittelprodukte.

8. Aktuelle oder medizinische Vorgeschichte von:

1. Pankreatitis oder gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.

2. Aktives unverheiltes peptisches Ulkus innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening. Wenn ein Ulkus verheilt ist und der Proband unter adäquater Therapie steht, kann der Proband randomisiert werden. 9. Positive HIV-Infektion. 10. Nach Ansicht des Prüfers klinisch signifikanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening.

   11. Bekannte Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen der Haut Hinweis: Probanden mit zervikaler Dysplasie, die CIN1 ist, aber mit Konisation oder LEEP behandelt wurden und einen normalen Wiederholungs-PAP-Abstrich hatten, sind erlaubt.

   12: Lymphoproliferative Erkrankung oder vorherige totale lymphoide Bestrahlung. 13. Bekannte Virusinfektion (wie HBV und HCV) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening. Wenn der HBC- und HCV-Status unbekannt ist, sollte während des Screenings getestet werden. Probanden mit vergangener medizinischer Vorgeschichte von HBC- oder HCV-Exposition mit positiven Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn ein DNA-PCR-Test negativ war.

   14. Aktive Tuberkulose (TB) oder bekannte Vorgeschichte von TB/Anzeichen alter TB, wenn keine Prophylaxe mit Isoniazid eingenommen wird. QuantiFERON-Gold-Test muss beim Screening negativ sein oder der Proband nimmt Isoniazid ein. Hinweis: Wenn beim Screening positiv, kann der Proband ausgeschlossen, behandelt und nach 4 Wochen mit bestätigtem negativem Röntgenthorax erneut gescreent werden.

   15. Patienten mit bekanntem "schlechtem intravenösem Zugang" DÜRFEN teilnehmen, wenn ein "Passport" oder Port, zentraler IV-Zugang oder Äquivalent für Probanden, die IV-Infusionen von Belimumab benötigen, nach Überprüfung und Genehmigung durch den Medical Monitor platziert wird 16. Andere bekannte klinisch signifikante aktive medizinische Zustände, wie:

a) Schwere kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz b) Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen oder angeborenem Long-QT-Syndrom. QTcF (QT-Intervall-Dauer korrigiert für Herzfrequenz nach Fridericia) über 480 msec bei normalem QRS-Intervall (<110 msec) im historischen EKG, falls verfügbar. Ein EKG ist für den Studieneintritt nicht erforderlich.

17. Leberfunktionsstörung (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase oder Bilirubin mehr als das 2,5-fache der oberen Normgrenze) beim Screening.

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