Seguridad y Eficacia de la Combinación de Belimumab y Voclosporina en el Tratamiento de las Formas Proliferativas de la Glomerulopatía Lúpica: Ensayo Sinergia (SYNERGY)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de Consentimiento Informado firmado
2. Edad entre 18-80 años en el momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado
3. Capacidad de cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador

4. Diagnóstico de LES según uno de los siguientes criterios: Liga Europea Contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología/Clínicas Colaboradoras Internacionales del Lupus Sistémico (EULAR/ACR/SLICC)

   • Se aceptará al menos un ANA positivo definido como un título >1:80 o un anti-ADNds positivo dentro de los últimos 3 años.

5. Nefritis Lúpica Clase III, Clase IV, Clase III/V o Clase IV/V ISN/RPS 2003 diagnosticada y que cumpla uno de estos criterios:

   i) Diagnóstico nuevo de NL (biopsia renal actual según SOC), o ii) Diagnóstico previo de NL que ha sido tratado, respondido, pero ha tenido un brote (Si la biopsia diagnóstica fue >24 meses antes del CRIBADO, se requerirá una biopsia repetida SOC para la entrada al ensayo o aprobación del Monitor Médico si la última biopsia fue menos de 36 meses antes del cribado), o iii) Diagnóstico actual de NL confirmado por biopsia renal SOC dentro de los últimos 24 meses antes del cribado, o por aprobación del Monitor Médico si la última biopsia fue menos de 36 meses antes del cribado, que ha sido tratado con MMF + glucocorticoides

6. UPCR debe ser >750 mg/gm a partir de una recolección de orina de 24 horas durante el cribado. Si el UPCR no excede 750 mg/gm, puede repetirse una vez durante el período de cribado.

7. Presión arterial sistólica en reposo <150 mm Hg y presión arterial diastólica en reposo <90 mm Hg.

   Nota: Si la presión arterial es >150/90 en el cribado puede repetirse dos veces en el período de cribado y si es <150/90 en la repetición el sujeto es elegible para la inscripción en el estudio.

8. El sujeto debe estar en terapia máxima tolerada con IECA o ARAII según lo determinado por el IP del sitio durante ≥4 semanas antes de la randomización.

   Nota: Los pacientes con intolerancia confirmada a IECA o ARAII definida como tos persistente, anafilaxia o angioedema serán elegibles y se fomentará el tratamiento con otro antihipertensivo reductor de proteínas (Ver #9).

9. Se permitirá el uso de otros agentes reductores de proteínas, incluyendo bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM), siempre que la dosificación haya sido estable durante ≥4 semanas antes de la randomización.

   Nota: NO se permitirá la titración de los agentes antihipertensivos anteriores después de la randomización sin la aprobación del Patrocinador. El control de los cambios en la presión arterial se logrará utilizando agentes no reductores de proteínas (ej. Amlodipino, Nifedipino o Hidralazina).

10. Se requerirá TFGe >30 ml/min/1,73m2 para biopsias renales obtenidas >3,0 meses desde el inicio de la administración del fármaco.

    Se permitirá TFGe >20 ml/min/1,73m2 para biopsias renales obtenidas <3,0 meses desde el inicio de la administración del fármaco del estudio, siempre que la fibrosis intersticial/atrofia tubular y/o la glomeruloesclerosis global <65%, y según el criterio del IP la disminución del TFGe se deba a NTA que es reversible.

    Nota: Todos los pacientes con fibrosis intersticial/atrofia tubular y/o glomeruloesclerosis global >65% serán excluidos del ensayo. Nota: Si un paciente se sometió a una biopsia renal dentro de los 6 meses de la randomización y se encontró que tenía un TFGe entre 20-30 ml/min/1,73m2, el sitio consultará con el/los Monitor(es) Médico(s) del estudio para determinar la elegibilidad.

    Nota: La razón de esto es permitir pacientes que tengan TFGe bajo con inflamación intensa y activa.

11. Los pacientes elegibles tendrán parámetros hematológicos adecuados definidos a continuación como:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
    2. Recuento absoluto de linfocitos (RAL) ≥ 1,0 × 109/L. Nota: Si el recuento está entre 0,5 × 109/L y 1,0 × 109/L, el sitio consultará con el/los Monitor(es) Médico(s) del estudio para determinar la elegibilidad.
    3. Recuento de plaquetas > 75 × 109/L
    4. Hemoglobina > 8,5 g/dL

12. Los sujetos deben estar tomando Belimumab antes del Consentimiento/Cribado o comenzar en el Día 0/Línea de base (randomización a terapia a corto plazo con MMF o MPA o terapia extendida con MMF o MPA).

    Nota: Si se espera que la terapia con Belimumab dure menos de 12 meses después de la randomización, contacte al Patrocinador para su aprobación caso por caso.

13. Los sujetos con potencial de gestación deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo de manera constante y correcta durante el estudio.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de fallo de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta.

Los siguientes métodos anticonceptivos se consideran altamente efectivos:

• Anticoncepción hormonal combinada (estrógeno+progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmica) asociada con inhibición de la ovulación.
• Anticoncepción hormonal solo con progestágeno o progestina (oral, inyectable, implantable) asociada con inhibición de la ovulación.
• Dispositivo intrauterino.
• Sistema intrauterino liberador de hormonas.
• Ligadura/oclusión/división tubárica bilateral.
• Pareja vasectomizada (considerado un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual del sujeto del estudio y que la pareja vasectomizada haya recibido evaluación médica del éxito quirúrgico).
• Abstinencia sexual: definida como abstenerse de relaciones sexuales que puedan resultar en embarazo durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

Nota: Los sujetos que toman anticonceptivos orales también deben usar métodos anticonceptivos de barrera adicionales, de acuerdo con la información de prescripción aprobada para MMF y MPA.

Criterios de exclusión:

1. Actualmente en terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante de riñón), ha tenido diálisis dentro de los 3 meses del cribado o se espera que requiera terapia de reemplazo renal dentro de los 6 meses del cribado 2. Recibió ciclofosfamida dentro de las 12 semanas de la administración del fármaco del estudio 3. Ha recibido tratamiento con alguno de los siguientes antes del cribado:

a) Rituximab o Obinutuzumab dentro de las 24 semanas del cribado y no hay medida de células B C19 circulantes. Si la medida de células B C19 circulantes es superior al 10%, el sujeto será elegible para la participación en el estudio.

b) Uso de Atacicept, BION-1301, Sibeprenlimab, Povetacicept u otros agentes, con la excepción de Belimumab, que inhiben directamente el factor activador de células B (BAFF) y/o un ligando inductor de proliferación (APRIL) dentro de las 12 semanas del cribado del estudio.

4. Uso de terapia de inmunoglobulina humana en dosis altas, abatacept, adalimumab, infliximab, certolizumab, etanercept, golimumab, anakinra, canakinumab, tocilizumab, sarilumab, Satralizumab, Ustekinumab y Anifrolumab dentro de las 12 semanas del cribado del estudio.

5. NL pura Clase V en biopsia. 6. En opinión del Investigador, el sujeto no requiere tratamiento inmunosupresor a largo plazo (además de corticosteroides).

7. Cualquier hipersensibilidad o contraindicación conocida a MMF, MPA, Ciclosporina, Tacrolimus, Voclosporina, Corticosteroides, Belimumab o cualquier componente de estos productos farmacéuticos.

8. Antecedentes médicos actuales o pasados de:

1. Pancreatitis o hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al cribado.

2. Úlcera péptica activa no cicatrizada dentro de los 3 meses anteriores al cribado. Si una úlcera ha cicatrizado y el sujeto está en terapia adecuada, el sujeto puede ser randomizado. 9. Infección positiva por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 10. En opinión del Investigador, abuso clínicamente significativo de drogas o alcohol 2 años antes del cribado.

   11. Neoplasia maligna conocida dentro de los 5 años del cribado, con la excepción de carcinomas de células basales y escamosas de la piel Nota: Se permiten sujetos con displasia cervical que es CIN1, pero han sido tratados con conización o LEEP, y han tenido un PAP repetido normal.

   12: Enfermedad linfoproliferativa o irradiación linfoide total previa. 13. Infección viral conocida (como VHB y VHC) dentro de los 3 meses del cribado. Si el estado de VHB y VHC es desconocido, se debe realizar la prueba durante el cribado. Los sujetos con antecedentes médicos pasados de exposición a VHB o VHC con anticuerpos positivos pueden ser inscritos si una prueba de PCR de ADN fue negativa.

   14. Tuberculosis (TB) activa, o antecedentes conocidos de TB/evidencia de TB antigua si no toma profilaxis con isoniazida. La prueba QuantiFERON gold debe ser negativa en el cribado o el sujeto tomando isoniazida. Nota: Si es positiva en el cribado el sujeto puede ser excluido del cribado, tratado y reevaluado en 4 semanas con una radiografía de tórax negativa confirmada.

   15. Se PERMITIRÁ a los pacientes con "acceso intravenoso deficiente" conocido participar teniendo la colocación de un "pasaporte", o puerto, acceso IV central o su equivalente para sujetos que requieran infusiones intravenosas de Belimumab tras revisión y aprobación por el Monitor Médico 16. Otras condiciones médicas activas clínicamente significativas conocidas, tales como:

a) Enfermedad cardiovascular grave, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva b) antecedentes de disritmia cardíaca o síndrome de QT largo congénito. QTcF (duración del intervalo QT corregida para la frecuencia cardíaca usando el método de Fridericia) que exceda 480 mseg en presencia de un intervalo QRS normal (<110 mseg) en ECG histórico, si está disponible. No se requiere un ECG para la entrada al estudio.

17. Disfunción hepática (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o bilirrubina mayor de 2,5 veces el límite superior de lo normal) en el cribado.

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