Sécurité et efficacité de l'association Bélimumab et Voclosporine dans le traitement des formes prolifératives de la glomérulopathie lupique : Essai Synergy (SYNERGY)

Critères d'inclusion :

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Âge de 18 à 80 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Capacité à respecter le protocole de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur

4. Diagnostic de LES selon l'un des critères suivants : Ligue européenne contre le rhumatisme/Collège américain de rhumatologie/Cliniques collaboratrices internationales du lupus systémique (EULAR/ACR/SLICC)

   • Un test ANA positif défini comme un titre >1:80 ou un anti-ADNdc positif au cours des 3 dernières années sera accepté.

5. Néphropathie lupique classe III, classe IV, classe III/V ou classe IV/V selon ISN/RPS 2003 diagnostiquée et répondant à l'un de ces critères :

   i) Diagnostic récent de NL (biopsie rénale actuelle selon la pratique courante), ou ii) Diagnostic antérieur de NL traité, ayant répondu, mais ayant rechuté (si la biopsie diagnostique date de plus de 24 mois avant le DÉPISTAGE, une nouvelle biopsie selon la pratique courante sera requise pour l'entrée dans l'essai ou avec l'approbation du moniteur médical si la dernière biopsie date de moins de 36 mois avant le dépistage), ou iii) Diagnostic actuel de NL confirmé par biopsie rénale selon la pratique courante dans les 24 mois précédant le dépistage, ou avec l'approbation du moniteur médical si la dernière biopsie date de moins de 36 mois avant le dépistage, ayant été traité par MMF + corticostéroïdes

6. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPCU) doit être >750 mg/g à partir d'une collecte d'urine de 24 heures pendant le dépistage. Si le RPCU ne dépasse pas 750 mg/g, il peut être répété une fois pendant la période de dépistage.

7. Tension artérielle systolique au repos <150 mm Hg et tension artérielle diastolique au repos <90 mm Hg.

   Note : Si la tension artérielle est >150/90 au dépistage, elle peut être répétée deux fois pendant la période de dépistage et si elle est <150/90 lors de la répétition, le sujet est éligible pour l'inclusion dans l'étude.

8. Le sujet doit être sous traitement maximal toléré par IEC ou ARA2 tel qu'évalué par l'investigateur principal du site pendant ≥4 semaines avant la randomisation.

   Note : Les patients avec une intolérance confirmée aux IEC ou ARA2 définie comme une toux persistante, un choc anaphylactique ou un angio-œdème seront éligibles et un traitement par un autre antihypertenseur réduisant la protéinurie est encouragé (voir #9).

9. L'utilisation d'autres agents réduisant la protéinurie, y compris les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM), sera autorisée à condition que la posologie soit stable depuis ≥4 semaines avant la randomisation.

   Note : Le titrage des agents antihypertenseurs ci-dessus ne sera PAS autorisé après la randomisation sans l'approbation du promoteur. Le contrôle des changements de tension artérielle sera réalisé à l'aide d'agents non réducteurs de protéinurie (par exemple Amlodipine, Nifédipine, ou Hydralazine).

10. Un DFGe >30 ml/min/1,73m² sera requis pour les biopsies rénales réalisées >3,0 mois avant le début de l'administration du médicament.

    Un DFGe >20 ml/min/1,73m² sera autorisé pour les biopsies rénales réalisées <3,0 mois avant le début de l'administration du médicament d'étude à condition que la fibrose interstitielle/atrophie tubulaire et/ou la glomérulosclérose globale <65%, et selon l'appréciation de l'IP la diminution du DFGe soit due à une NET réversible.

    Note : Tous les patients avec une fibrose interstitielle/atrophie tubulaire et/ou une glomérulosclérose globale >65% seront exclus de l'essai Note : Si un patient a subi une biopsie rénale dans les 6 mois suivant la randomisation et présente un DFGe entre 20-30 ml/min/1,73m², le site consultera le(s) moniteur(s) médical(aux) de l'étude pour déterminer l'éligibilité.

    Note : La raison de cette disposition est de permettre l'inclusion de patients ayant un faible DFGe avec une inflammation intense et active.

11. Les patients éligibles auront des paramètres hématologiques adéquats définis ci-dessous :

    1. Numération des neutrophiles absolue (NNA) ≥ 1,5 × 10⁹/L
    2. Numération des lymphocytes absolue (NLA) ≥ 1,0 × 10⁹/L. Note : Si la numération est entre 0,5 × 10⁹/L et 1,0 × 10⁹/L, le site consultera le(s) moniteur(s) médical(aux) de l'étude pour déterminer l'éligibilité.
    3. Numération plaquettaire > 75 × 10⁹/L
    4. Hémoglobine > 8,5 g/dL

12. Les sujets doivent prendre du Bélimumab avant le consentement/dépistage ou commencer au jour 0/baseline (randomisation vers un traitement court par MMF ou MPA ou un traitement prolongé par MMF ou MPA).

    Note : Si la durée prévue du traitement par Bélimumab est inférieure à 12 mois après la randomisation, veuillez contacter le promoteur pour approbation au cas par cas.

13. Les sujets ayant un potentiel de procréation doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace de manière constante et correcte pendant l'étude.

Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec <1% par an lorsqu'elles sont utilisées de manière constante et correcte.

Les méthodes de contraception suivantes sont considérées comme hautement efficaces :

• Contraception hormonale combinée (œstrogène+progestatif) (orale, intravaginale, transdermique) associée à l'inhibition de l'ovulation.
• Contraception hormonale à base de progestogène ou de progestatif uniquement (orale, injectable, implantable) associée à l'inhibition de l'ovulation.
• Dispositif intra-utérin.
• Système intra-utérin libérant des hormones.
• Ligature/occlusion/division tubaire bilatérale.
• Partenaire vasectomisé (considéré comme une méthode de contraception hautement efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du sujet de l'étude et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical).
• Abstinence sexuelle : définie comme l'abstention de rapports sexuels pouvant entraîner une grossesse pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du sujet.

Note : Les sujets sous contraceptif oral doivent également utiliser des méthodes contraceptives barrières supplémentaires, conformément aux informations de prescription approuvées pour le MMF et le MPA.

Critères d'exclusion :

1. Actuellement sous traitement de suppléance rénale (dialyse ou transplantation rénale), a eu une dialyse dans les 3 mois précédant le dépistage ou devrait nécessiter un traitement de suppléance rénale dans les 6 mois suivant le dépistage 2. A reçu du cyclophosphamide dans les 12 semaines précédant l'administration du médicament d'étude 3. A reçu un traitement avec l'un des éléments suivants avant le dépistage :

a) Rituximab ou Obinutuzumab dans les 24 semaines précédant le dépistage et il n'y a pas de mesure des lymphocytes B C19 circulants. Si la mesure des lymphocytes B C19 circulants est supérieure à 10%, le sujet sera éligible à la participation à l'étude.

b) Utilisation d'Atacicept, BION-1301, Sibeprenlimab, Povetacicept, ou d'autres agents, à l'exception du Bélimumab, qui inhibent directement le facteur d'activation des lymphocytes B (BAFF) et/ou un ligand inducteur de prolifération (APRIL) dans les 12 semaines précédant le dépistage de l'étude.

4. Utilisation d'une thérapie par immunoglobulines humaines à haute dose, abatacept, adalimumab, infliximab, certolizumab, étanercept, golimumab, anakinra, canakinumab, tocilizumab, sarilumab, satralizumab, ustékinumab et anifrolumab dans les 12 semaines précédant le dépistage de l'étude.

5. NL de classe V pure à la biopsie. 6. Selon l'opinion de l'Investigateur, le sujet ne nécessite pas de traitement immunosuppresseur à long terme (en plus des corticostéroïdes).

7. Toute hypersensibilité ou contre-indication connue au MMF, MPA, Ciclosporine, Tacrolimus, Voclosporine, Corticostéroïdes, Bélimumab ou à l'un des composants de ces médicaments.

8. Antécédents actuels ou médicaux de :

1. Pancréatite ou hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le dépistage.

2. Ulcère peptique actuel non cicatrisé dans les 3 mois précédant le dépistage. Si un ulcère est cicatrisé et le sujet est sous traitement adéquat, le sujet peut être randomisé. 9. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positive. 10. Selon l'opinion de l'Investigateur, abus significatif de drogues ou d'alcool sur le plan clinique dans les 2 ans précédant le dépistage.

   11. Tumeur maligne connue dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des carcinomes basocellulaires et spinocellulaires de la peau Note : Les sujets avec une dysplasie cervicale de type CIN1, mais ayant été traités par conisation ou LEEP, et ayant eu un frottis de contrôle normal sont autorisés.

   12 : Maladie lymphoproliférative ou irradiation lymphoïde totale antérieure. 13. Infection virale connue (telle que VHB et VHC) dans les 3 mois précédant le dépistage. Si le statut VHB et VHC est inconnu, un test doit être effectué pendant le dépistage. Les sujets avec des antécédents d'exposition au VHB ou VHC avec des anticorps positifs peuvent être inclus si un test PCR ADN était négatif.

   14. Tuberculose active (TB), ou antécédents connus de TB/preuve de TB ancienne si ne prenant pas de prophylaxie par isoniazide. Le test QuantiFERON gold doit être négatif au dépistage ou le sujet doit prendre de l'isoniazide. Note : Si positif au dépistage, le sujet peut être exclu du dépistage, traité et redépisté en 4 semaines avec une radiographie pulmonaire confirmée négative.

   15. Les patients avec un « mauvais accès veineux » connu SERONT autorisés à participer avec la mise en place d'un « passport », ou port, d'un accès IV central ou son équivalent pour les sujets nécessitant des perfusions IV de Bélimumab après examen et approbation par le moniteur médical 16. Autres conditions médicales actives cliniquement significatives connues, telles que :

a) Maladie cardiovasculaire sévère, incluant l'insuffisance cardiaque congestive b) antécédents de dysrythmie cardiaque ou de syndrome du QT long congénital. QTcF (durée de l'intervalle QT corrigée pour la fréquence cardiaque selon la méthode de Fridericia) dépassant 480 msec en présence d'un intervalle QRS normal (<110 msec) sur l'ECG historique, si disponible. Un ECG n'est pas requis pour l'entrée dans l'étude.

17. Dysfonction hépatique (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase ou bilirubine supérieure à 2,5 fois la limite supérieure de la normale) au dépistage.

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