Sicurezza ed Efficacia della Combinazione di Belimumab e Voclosporin nel Trattamento delle Forme Proliferative della Glomerulopatia Lupica: Studio Synergy (SYNERGY)

Criteri di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età 18-80 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di conformarsi al protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore

4. Diagnosi di LES secondo uno dei seguenti criteri: Lega Europea contro il Reumatismo/Collegio Americano di Reumatologia/Cliniche Internazionali Collaboranti per il Lupus Sistemico (EULAR/ACR/SLICC)

   • Verrà accettato almeno un ANA positivo definito come titolo >1:80 o un anti-ds-DNA positivo negli ultimi 3 anni.

5. Nefrite Lupica Classe III, Classe IV, Classe III/V o Classe IV/V ISN/RPS 2003 diagnosticata e che soddisfa uno di questi criteri:

   i) Nuova diagnosi di LN (biopsia renale corrente secondo SOC), o ii) Precedente diagnosi di LN che è stata trattata, ha risposto, ma ha avuto una riacutizzazione (Se la biopsia diagnostica è stata effettuata >24 mesi prima dello SCREENING, sarà richiesta una biopsia ripetuta SOC per l'ingresso nello studio o con approvazione del Medical Monitor se l'ultima biopsia è stata effettuata meno di 36 mesi prima dello screening), o iii) Diagnosi attuale di LN confermata da biopsia renale SOC negli ultimi 24 mesi prima dello screening, o con approvazione del Medical Monitor se l'ultima biopsia - è stata effettuata meno di 36 mesi prima dello screening, che è stata trattata con MMF + glucocorticoidi

6. UPCR deve essere >750 mg/g da una raccolta urinaria delle 24 ore durante lo screening. Se l'UPCR non supera 750 mg/g, può essere ripetuto una volta durante il periodo di screening.

7. Pressione arteriosa sistolica a riposo <150 mm Hg e pressione arteriosa diastolica a riposo <90 mm Hg.

   Nota: Se la pressione arteriosa è >150/90 allo screening può essere ripetuta due volte nel periodo di screening e se è <150/90 alla ripetizione il soggetto è idoneo per l'arruolamento nello studio.

8. Il soggetto deve essere in terapia massima tollerata con ACEi o ARB come determinato dal PI del sito per ≥4 settimane prima della randomizzazione.

   Nota: I pazienti con intolleranza confermata ad ACEi o ARB definita come tosse persistente, anafilassi o angioedema saranno idonei e sarà incoraggiato il trattamento con un altro antipertensivo riducente le proteine (Vedi #9).

9. L'uso di altri agenti riducenti le proteine, inclusi calcio-antagonisti non diidropiridinici, inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), sarà consentito purché il dosaggio sia stato stabile per ≥4 settimane prima della randomizzazione.

   Nota: La titolazione dei suddetti agenti antipertensivi NON sarà consentita dopo la randomizzazione senza l'approvazione dello Sponsor. Il controllo delle variazioni della pressione arteriosa sarà effettuato utilizzando agenti non riducenti le proteine (es. Amlodipina, Nifedipina o Idralazina).

10. EGFR >30 ml/min/1,73m2 sarà richiesto per biopsie renali ottenute >3,0 mesi dall'inizio della somministrazione del farmaco.

    EGFR> 20 ml/min/1,73 m2 sarà consentito per biopsie renali ottenute <3,0 mesi dall'inizio della somministrazione del farmaco dello studio purché fibrosi interstiziale/atrofia tubulare e/o glomerulosclerosi globale <65%, e secondo il giudizio del PI la diminuzione dell'eGFR sia dovuta a ATN reversibile.

    Nota: Tutti i pazienti con fibrosi interstiziale/atrofia tubulare e/o glomerulosclerosi globale >65% saranno esclusi dallo studio Nota: Se un paziente ha subito una biopsia renale entro 6 mesi dalla randomizzazione e ha un eGFR tra 20-30 ml/min/1,73m2, il sito consulterà il/i Medical Monitor dello studio per determinare l'idoneità.

    Nota: La ragione di ciò è consentire l'ingresso a pazienti che hanno basso eGFR con infiammazione intensa e attiva.

11. I pazienti idonei avranno adeguati parametri ematologici definiti come segue:

    1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    2. Conteggio assoluto dei linfociti (ALC) ≥ 1,0 x 109/L. Nota: Se il conteggio è tra 0,5 x 109/L e 1,0 x 109/L, il sito consulterà il/i Medical Monitor dello studio per determinare l'idoneità.
    3. Conta piastrinica > 75 x 109/L
    4. Emoglobina > 8,5 g/dL

12. I soggetti devono assumere Belimumab prima del Consenso/Screening o iniziare al Giorno 0/Baseline (randomizzazione a terapia MMF o MPA a breve termine o terapia MMF o MPA estesa).

    Nota: Se la terapia con Belimumab è prevista per una durata inferiore a 12 mesi dopo la randomizzazione, contattare lo Sponsor per l'approvazione caso per caso.

13. I soggetti in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace in modo coerente e corretto durante lo studio.

I metodi di contraccezione altamente efficaci hanno un tasso di fallimento di <1% all'anno quando usati in modo coerente e corretto.

I seguenti metodi di contraccezione sono considerati altamente efficaci:

• Contraccezione ormonale combinata (estrogeno+progestinico) (orale, intravaginale, transdermica) associata all'inibizione dell'ovulazione.
• Contraccezione ormonale solo progestinica (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione.
• Dispositivo intrauterino.
• Sistema intrauterino a rilascio ormonale.
• Legatura/occlusione/divisione tubarica bilaterale.
• Partner vasectomizzato (considerato un metodo di controllo delle nascite altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del soggetto dello studio e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico).
• Astinenza sessuale: definita come astenersi da rapporti che potrebbero risultare in gravidanza durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

Nota: I soggetti che assumono contraccettivi orali devono anche utilizzare metodi contraccettivi di barriera aggiuntivi, in conformità con le informazioni di prescrizione approvate per MMF e MPA.

Criteri di esclusione:

1. Attualmente in terapia sostitutiva renale (dialisi o trapianto di rene), ha effettuato dialisi entro 3 mesi dallo screening o è previsto che richieda terapia sostitutiva renale entro 6 mesi dallo screening 2. Ricevuto ciclofosfamide entro 12 settimane dalla somministrazione del farmaco dello studio 3. Ha ricevuto trattamento con uno dei seguenti prima dello screening:

a) Rituximab o Obinutuzumab entro 24 settimane dallo screening e non c'è misurazione delle cellule B C19 circolanti. Se la misurazione delle cellule B C19 circolanti è superiore al 10%, il soggetto sarà idoneo per la partecipazione allo studio.

b) Uso di Atacicept, BION-1301, Sibeprenlimab, Povetacicept o altri agenti, ad eccezione di Belimumab, che inibiscono direttamente il fattore attivante le cellule B (BAFF) e/o un ligando induttore della proliferazione (APRIL) entro 12 settimane dallo screening dello studio.

4. Uso di terapia con immunoglobuline umane ad alte dosi, abatacept, adalimumab, infliximab, certolizumab, etanercept, golimumab, anakinra, canakinumab, tocilizumab, sarilumab, Satralizumab, Ustekinumab e Anifrolumab entro 12 settimane dallo screening dello studio.

5. LN di pura Classe V alla biopsia. 6. Secondo l'opinione dello Sperimentatore, il soggetto non richiede trattamento immunosoppressivo a lungo termine (in aggiunta ai corticosteroidi).

7. Qualsiasi ipersensibilità o controindicazione nota a MMF, MPA, Ciclosporina, Tacrolimus, Voclosporin Corticosteroidi, Belimumab o qualsiasi componente di questi prodotti farmaceutici.

8. Storia corrente o medica di:

1. Pancreatite o emorragia gastrointestinale entro 6 mesi prima dello screening.

2. Ulcera peptica attiva non guarita entro 3 mesi prima dello screening. Se un'ulcera è guarita e il soggetto è in terapia adeguata, il soggetto può essere randomizzato. 9. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positiva. 10. Secondo l'opinione dello Sperimentatore, abuso clinicamente significativo di droghe o alcol 2 anni prima dello screening.

   11. Neoplasia maligna nota entro 5 anni dallo screening, con l'eccezione di carcinomi basocellulari e squamocellulari della pelle Nota: Sono consentiti soggetti con displasia cervicale che è CIN1, ma sono stati trattati con conizzazione o LEEP, e hanno avuto un PAP ripetuto normale.

   12: Malattia linfoproliferativa o precedente irradiazione linfoide totale. 13. Infezione virale nota (come HBV e HCV) entro 3 mesi dallo screening. Se lo stato HBC e HCV è sconosciuto, il test dovrebbe essere eseguito durante lo screening. Soggetti con anamnesi di esposizione a HBC o HCV con anticorpi positivi possono essere arruolati se un test DNA PCR è risultato negativo.

   14. Tubercolosi (TB) attiva, o storia nota di TB/evidenza di vecchia TB se non in profilassi con isoniazide. Il test QuantiFERON gold deve essere negativo allo screening o il soggetto deve assumere isoniazide. Nota: Se positivo allo screening il soggetto può essere escluso dallo screening, trattato e riscreenato in 4 settimane con una radiografia del torace confermata negativa.

   15. I pazienti con "scarsa accessibilità venosa" nota SARANNO autorizzati a partecipare con il posizionamento di un "passport", o port, accesso venoso centrale o equivalente per soggetti che richiedono infusioni endovenose di Belimumab previa revisione e approvazione del Medical Monitor 16. Altre condizioni mediche attive clinicamente significative conosciute, come:

a) Malattia cardiovascolare grave, inclusa insufficienza cardiaca congestizia b) storia di disturbo del ritmo cardiaco o sindrome del QT lungo congenita. QTcF (durata dell'intervallo QT corretta per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia) superiore a 480 msec in presenza di un intervallo QRS normale (<110 msec) su ECG storico, se disponibile. Un ECG non è richiesto per l'ingresso nello studio.

17. Disfunzione epatica (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi o bilirubina superiore a 2,5 volte il limite superiore del normale) allo screening.

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