Veiligheid en werkzaamheid van combinatie Belimumab en Voclosporine bij de behandeling van proliferatieve vormen van lupus glomerulopathie: Synergy Trial (SYNERGY)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier
2. Leeftijd 18-80 jaar bij ondertekening geïnformeerd toestemmingsformulier
3. Vermogen om het studieprotocol na te leven, naar het oordeel van de onderzoeker

4. Een diagnose van SLE volgens één van de volgende criteria: European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Systemic Lupus International Collaborating Clinics (EULAR/ACR/SLICC)

   • Ten minste één positieve ANA gedefinieerd als een titer >1:80 of een positieve anti-ds-DNA binnen de laatste 3 jaar wordt geaccepteerd.

5. ISN/RPS 2003 Klasse III, Klasse IV, Klasse III/V of Klasse IV/V Lupus Nephritis gediagnosticeerd en voldoet aan één van deze criteria:

   i) Een nieuwe diagnose van LN (nierbiopsie actueel volgens SOC), of ii) Een eerdere diagnose van LN die is behandeld, heeft gereageerd, maar is opgefakkeld (Als de diagnostische biopsie >24 maanden vóór SCREENING was, zal een SOC-herhaalbiopsie vereist zijn voor studie-deelname of na goedkeuring door de Medical Monitor als de laatste biopsie minder dan 36 maanden vóór screening was), of iii) Een huidige diagnose van LN bevestigd door SOC nierbiopsie binnen de laatste 24 maanden vóór screening, of na goedkeuring door de Medical Monitor als de laatste biopsie - minder dan 36 maanden vóór screening was, die is behandeld met MMF + glucocorticosteroïden

6. UPCR moet >750 mg/g zijn van een 24-uurs urineverzameling tijdens screening. Als de UPCR niet hoger is dan 750 mg/g, mag deze eenmaal worden herhaald tijdens de screeningsperiode.

7. Rustende systolische bloeddruk <150 mm Hg en rustende diastolische bloeddruk <90 mm Hg.

   Opmerking: Als de bloeddruk >150/90 is bij screening, kan deze tweemaal worden herhaald in de screeningsperiode en als deze <150/90 is bij herhaling, is de proefpersoon in aanmerking komen voor studie-inschrijving.

8. Proefpersoon moet gedurende ≥4 weken vóór randomisatie de maximaal verdragen ACE-remmer of ARB-therapie gebruiken zoals beoordeeld door de site PI.

   Opmerking: Patiënten met bevestigde ACE-remmer of ARB-intolerantie gedefinieerd als aanhoudende hoest, anafylaxie of angio-oedeem komen in aanmerking en behandeling met een ander eiwitverlagend antihypertensivum wordt aangemoedigd (Zie #9).

9. Gebruik van andere eiwitverlagende middelen, inclusief niet-dihydropyridine calciumkanaalblokkers, natrium-glucose transporter 2 (SGLT2)-remmers, mineralocorticoïde receptorantagonisten (MRA), is toegestaan mits de dosering stabiel is geweest gedurende ≥4 weken vóór randomisatie.

   Opmerking: Titratie van de bovengenoemde antihypertensiva is NIET toegestaan na randomisatie zonder Sponsor-goedkeuring. Controle voor veranderingen in bloeddruk zal worden bereikt met niet-eiwitverlagende middelen (bijv. Amlodipine, Nifedipine of Hydralazine).

10. EGFR >30 ml/min/1,73m² is vereist voor nierbiopsieën verkregen >3,0 maanden vanaf start medicijntoediening.

    EGFR> 20 ml/min/1,73 m² is toegestaan voor nierbiopsieën verkregen <3,0 maanden vanaf start studiegeneesmiddeltoediening mits interstitiële fibrose/tubulaire atrofie en/of globale glomerulosclerose <65%, en naar het oordeel van de PI de daling in eGFR te wijten is aan ATN die reversibel is.

    Opmerking: Alle patiënten met interstitiële fibrose/tubulaire atrofie en/of globale glomerulosclerose >65% worden uitgesloten van de studie. Opmerking: Als een patiënt een nierbiopsie onderging binnen 6 maanden na randomisatie en een eGFR tussen 20-30 ml/min/1,73m² had, zal de site overleggen met de studie Medical Monitor(s) om in aanmerking te komen te bepalen.

    Opmerking: De reden hiervoor is om patiënten toe te staan die een lage eGFR hebben met intense en actieve ontsteking.

11. In aanmerking komende patiënten hebben adequate hematologische parameters zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
    2. Absoluut lymfocyten aantal (ALC) ≥ 1,0 × 10⁹/L. Opmerking: Als het aantal tussen .5 × 10⁹/L en 1,0 × 10⁹/L ligt, zal de site overleggen met de studie Medical Monitor(s) om in aanmerking te komen te bepalen.
    3. Bloedplaatjesaantal > 75 × 10⁹/L
    4. Hemoglobine > 8,5 g/dL

12. Proefpersonen moeten Belimumab gebruiken vóór Toestemming/Screening of starten op Dag 0/Baseline (randomisatie naar kortdurende MMF of MPA-therapie of verlengde MMF of MPA-therapie).

    Opmerking: Als Belimumab-therapie naar verwachting korter dan 12 maanden duurt na randomisatie, neem dan contact op met de Sponsor voor goedkeuring op case-by-case basis.

13. Proefpersonen met kinderwens moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode consistent en correct gebruiken tijdens de studie.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van <1% per jaar bij consistent en correct gebruik.

De volgende anticonceptiemethoden worden als zeer effectief beschouwd:

• Gecombineerde hormonale (oestrogeen+progestageen) anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) geassocieerd met remming van ovulatie.
• Progestageen- of progestine-only hormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie.
• Spiraaltje.
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem.
• Bilaterale tubale ligatie/occlusie/doorsnijding.
• Gevasectomiseerde partner (beschouwd als een zeer effectieve anticonceptiemethode mits de partner de enige seksuele partner is van de studiedeelnemer en de gecastreerde partner een medische beoordeling van het chirurgisch succes heeft ondergaan).
• Seksuele onthouding: gedefinieerd als zich onthouden van geslachtsgemeenschap die kan resulteren in zwangerschap gedurende de gehele risicoperiode geassocieerd met de studiebehandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

Opmerking: Proefpersonen die orale anticonceptie gebruiken, moeten ook aanvullende barrière-anticonceptiemethoden gebruiken, in overeenstemming met de goedgekeurde voorschrijfinformatie voor MMF en MPA.

Exclusiecriteria:

1. Momenteel op niervervangende therapie (dialyse of niertransplantatie), heeft dialyse gehad binnen 3 maanden voor screening of wordt verwacht niervervangende therapie nodig te hebben binnen 6 maanden na screening 2. Cyclofosfamide ontvangen binnen 12 weken voor studiegeneesmiddeltoediening 3. Heeft behandeling ontvangen met een van de volgende vóór screening:

a) Rituximab of Obinutuzumab binnen 24 weken voor screening en er is geen meting van circulerende C19 B-cellen. Als de meting van circulerende C19 B-cellen meer dan 10% is, komt de proefpersoon in aanmerking voor studiedeelname.

b) Gebruik van Atacicept, BION-1301, Sibeprenlimab, Povetacicept of andere middelen, met uitzondering van Belimumab, die direct B-cel activerende factor (BAFF) en/of een proliferatie-inducerende ligand (APRIL) remmen binnen 12 weken voor studyscreening.

4. Gebruik van hoge dosis Humaan Immunoglobuline therapie, abatacept, adalimumab, infliximab, certolizumab, etanercept, golimumab, anakinra, canakinumab, tocilizumab, sarilumab, Satralizumab, Ustekinumab en Anifrolumab binnen 12 weken voor studyscreening.

5. Pure Klasse V LN op biopsie. 6. Naar mening van de onderzoeker heeft de proefpersoon geen langdurige immunosuppressieve behandeling nodig (naast corticosteroïden).

7. Enige bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor MMF, MPA, Cyclosporine, Tacrolimus, Voclosporine Corticosteroïden, Belimumab of enige componenten van deze geneesmiddelen.

8. Huidige of medische geschiedenis van:

1. Pancreatitis of gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voor screening.

2. Actieve niet-genezen maagzweer binnen 3 maanden voor screening. Als een zweer is genezen en de proefpersoon adequate therapie gebruikt, kan de proefpersoon worden gerandomiseerd. 9. Positieve humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie. 10. Naar mening van de onderzoeker, klinisch significant drugs- of alcoholmisbruik 2 jaar voor screening.

   11. Bekend maligniteit binnen 5 jaar voor screening, met uitzondering van basaal- en plaveiseleelcarcinomen van de huid Opmerking: Proefpersonen met cervicale dysplasie die CIN1 is, maar zijn behandeld met conisatie of LEEP, en een normale repeat PAP hebben gehad, zijn toegestaan.

   12: Lymfoproliferatieve ziekte of eerdere totale lymfoïde bestraling. 13. Bekende virale infectie (zoals HBV en HCV) binnen 3 maanden voor screening. Als HBC- en HCV-status onbekend is, moet testen worden uitgevoerd tijdens screening. Proefpersonen met eerdere medische geschiedenis van HBC- of HCV-blootstelling met positieve antilichamen kunnen worden ingesloten als een DNA PCR-test negatief was.

   14. Actieve tuberculose (TB), of bekende geschiedenis van TB/aanwijzingen van oude TB indien geen profylaxe met isoniazide wordt gebruikt. QuantiFERON gold-test moet negatief zijn bij screening of proefpersoon gebruikt isoniazide. Opmerking: Als positief bij screening kan de proefpersoon worden gescreend, behandeld en na 4 weken opnieuw gescreend met een bevestigde negatieve thoraxfoto.

   15. Patiënten met bekende "slechte intraveneuze toegang" ZULLEN mogen deelnemen met plaatsing van een "passport", of port, centrale IV-toegang of equivalent voor proefpersonen die IV-infusies van Belimumab vereisen na beoordeling en goedkeuring door de Medical Monitor 16. Andere bekende klinisch significante actieve medische aandoeningen, zoals:

a) Ernstige cardiovasculaire ziekte, inclusief congestief hartfalen b) geschiedenis van cardiale dysritmie of congenitale lange QT-syndroom. QTcF (QT-intervalduur gecorrigeerd voor hartslag met methode van Fridericia) overschrijdend 480 msec in aanwezigheid van een normaal QRS-interval (<110 msec) op historische ECG, indien beschikbaar. Een ECG is niet vereist voor studie-inschrijving.

17. Leverdysfunctie (aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase of bilirubine groter dan 2,5 keer de bovenlimiet van normaal) bij screening.

-