Segurança e Eficácia da Combinação de Belimumabe e Voclosporina no Tratamento de Formas Proliferativas da Glomerulopatia Lúpica: Ensaio Sinergia (SYNERGY)

Critérios de Inclusão:

1. Formulário de Consentimento Informado assinado
2. Idade entre 18-80 anos no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, na opinião do investigador

4. Diagnóstico de LES por qualquer um dos seguintes critérios: Liga Europeia Contra o Reumatismo/Colégio Americano de Reumatologia/Clínicas Internacionais de Colaboração no Lúpus Sistémico (EULAR/ACR/SLICC)

   • Pelo menos um ANA positivo definido como um título >1:80 ou um anti-ds-DNA positivo nos últimos 3 anos será aceite.

5. Nefrite Lúpica Classe III, Classe IV, Classe III/V ou Classe IV/V ISN/RPS 2003 diagnosticada e que cumpra um destes critérios:

   i) Um diagnóstico recente de NL (biópsia renal atual por SOC), ou ii) Um diagnóstico prévio de NL que foi tratado, respondeu, mas recidivou (Se a biópsia diagnóstica foi realizada >24 meses antes do RÁSTREIO, será necessária uma biópsia de repetição por SOC para entrada no ensaio ou aprovação do Monitor Médico se a última biópsia foi realizada há menos de 36 meses antes do rastreio), ou iii) Um diagnóstico atual de NL confirmado por biópsia renal SOC nos últimos 24 meses antes do rastreio, ou por aprovação do Monitor Médico se a última biópsia - foi realizada há menos de 36 meses antes do rastreio, que foi tratado com MMF + glucocorticoides

6. UPCR deve ser >750 mg/g numa colheita de urina de 24 horas durante o rastreio. Se o UPCR não exceder 750 mg/g, pode ser repetido uma vez durante o período de rastreio.

7. Pressão arterial sistólica em repouso <150 mm Hg e pressão arterial diastólica em repouso <90 mm Hg.

   Nota: Se a pressão arterial for >150/90 no rastreio pode ser repetida duas vezes no período de rastreio e se for <150/90 na repetição o sujeito é elegível para inscrição no estudo.

8. O sujeito deve estar sob terapia máxima tolerada com IECA ou BRA conforme determinado pelo IP do centro durante ≥4 semanas antes da randomização.

   Nota: Doentes com intolerância confirmada a IECA ou BRA definida como tosse persistente, anafilaxia ou angioedema serão elegíveis e o tratamento com outro anti-hipertensor redutor de proteinúria é encorajado (ver #9).

9. O uso de outros agentes redutores de proteinúria, incluindo bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos, inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), antagonistas do recetor de mineralocorticoides (MRA), será permitido desde que a dose tenha sido estável durante ≥4 semanas antes da randomização.

   Nota: A titulação dos agentes anti-hipertensores acima mencionados NÃO será permitida após a randomização sem aprovação do Patrocinador. O controlo de alterações na pressão arterial será realizado usando agentes não redutores de proteinúria (ex. Amlodipina, Nifedipina ou Hidralazina).

10. TFGe >30 ml/min/1,73m2 será necessário para biópsias renais obtidas >3,0 meses do início da administração do fármaco.

    TFGe> 20 ml/min/1,73 m2 será permitido para biópsias renais obtidas <3,0 meses do início da administração do fármaco do estudo, desde que fibrose intersticial/atrofia tubular e/ou glomeruloesclerose global <65%, e na opinião do IP a diminuição do TFGe se deve a NTA que é reversível.

    Nota: Todos os doentes com fibrose intersticial/atrofia tubular e/ou glomeruloesclerose global >65% serão excluídos do ensaio Nota: Se um doente foi submetido a uma biópsia renal dentro de 6 meses da randomização e apresentar um TFGe entre 20-30 ml/min/1,73m2, o centro consultará o(s) Monitor(es) Médico(s) do estudo para determinar elegibilidade.

    Nota: A razão para isto é permitir a inclusão de doentes que tenham TFGe baixo com inflamação intensa e ativa.

11. Doentes elegíveis terão parâmetros hematológicos adequados definidos abaixo como:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L
    2. Contagem absoluta de linfócitos (CAL) ≥ 1,0 x 109/L. Nota: Se a contagem estiver entre 0,5 x 109/L e 1,0 x 109/L, o centro consultará o(s) Monitor(es) Médico(s) do estudo para determinar elegibilidade.
    3. Contagem de plaquetas > 75 x 109/L
    4. Hemoglobina > 8,5 g/dL

12. Os sujeitos devem estar a tomar Belimumab antes do Consentimento/Rastreio ou iniciar no Dia 0/Base (randomização para terapia de curto prazo com MMF ou MPA ou terapia prolongada com MMF ou MPA).

    Nota: Se se espera que a terapia com Belimumab tenha uma duração inferior a 12 meses após a randomização, contacte o Patrocinador para aprovação caso a caso.

13. Os sujeitos com potencial de procriação devem usar um método de contraceção altamente eficaz de forma consistente e correta durante o estudo.

Métodos de contraceção altamente eficazes têm uma taxa de falha <1% por ano quando usados de forma consistente e correta.

Os seguintes métodos de contraceção são considerados altamente eficazes:

• Contraceção hormonal combinada (estrogénio+progestina) (oral, intravaginal, transdérmica) associada à inibição da ovulação.
• Contraceção hormonal apenas com progestogénio ou progestina (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação.
• Dispositivo intrauterino.
• Sistema intrauterino libertador de hormonas.
• Ligação/oclusão/divisão tubária bilateral.
• Parceiro vasectomizado (considerado um método de contraceção altamente eficaz desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do sujeito do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico).
• Abstinência sexual: definida como abster-se de relações sexuais que possam resultar em gravidez durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A fiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

Nota: Os sujeitos que estão a tomar contracetivos orais também devem usar métodos contracetivos de barreira adicionais, de acordo com as informações de prescrição aprovadas para MMF e MPA.

Critérios de Exclusão:

1. Atualmente em terapia de substituição renal (diálise ou transplante renal), fez diálise nos 3 meses anteriores ao rastreio ou é esperado que necessite de terapia de substituição renal nos 6 meses seguintes ao rastreio 2. Recebeu ciclofosfamida nas 12 semanas anteriores à administração do fármaco do estudo 3. Recebeu tratamento com qualquer um dos seguintes antes do rastreio:

a) Rituximab ou Obinutuzumab nas 24 semanas anteriores ao rastreio e não há medida de células B C19 circulantes. Se a medida de células B C19 circulantes for superior a 10%, o sujeito será elegível para participação no estudo.

b) Uso de Atacicept, BION-1301, Sibeprenlimab, Povetacicept, ou outros agentes, com exceção de Belimumab, que inibam diretamente o fator ativador de células B (BAFF) e/ou um ligando indutor de proliferação (APRIL) nas 12 semanas anteriores ao rastreio do estudo.

4. Uso de terapia com Imunoglobulina Humana de alta dose, abatacept, adalimumab, infliximab, certolizumab, etanercept, golimumab, anakinra, canakinumab, tocilizumab, sarilumab, Satralizumab, Ustekinumab e Anifrolumab nas 12 semanas anteriores ao rastreio do estudo.

5. NL pura Classe V na biópsia. 6. Na opinião do Investigador, o sujeito não necessita de tratamento imunossupressor a longo prazo (para além de corticosteroides).

7. Qualquer hipersensibilidade ou contraindicação conhecida para MMF, MPA, Ciclosporina, Tacrolimus, Voclosporina, Corticosteroides, Belimumab ou qualquer componente destes produtos farmacêuticos.

8. História atual ou médica de:

1. Pancreatite ou hemorragia gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao rastreio.

2. Úlcera péptica ativa não cicatrizada nos 3 meses anteriores ao rastreio. Se uma úlcera tiver cicatrizado e o sujeito estiver sob terapia adequada, o sujeito pode ser randomizado. 9. Infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) positiva. 10. Na opinião do Investigador, abuso clinicamente significativo de drogas ou álcool nos 2 anos anteriores ao rastreio.

   11. Neoplasia maligna conhecida nos 5 anos anteriores ao rastreio, com exceção de carcinomas basocelulares e espinocelulares da pele Nota: São permitidos sujeitos com displasia cervical que é CIN1, mas que foram tratados com conização ou LEEP, e tiveram um Papanicolau de repetição normal.

   12: Doença linfoproliferativa ou irradiação linfoide total prévia. 13. Infeção viral conhecida (como VHB e VHC) nos 3 meses anteriores ao rastreio. Se o estado de VHB e VHC for desconhecido, os testes devem ser realizados durante o rastreio. Sujeitos com história médica prévia de exposição a VHB ou VHC com anticorpos positivos podem ser inscritos se um teste de PCR de DNA for negativo.

   14. Tuberculose (TB) ativa, ou história conhecida de TB/evidência de TB antiga se não estiver a tomar profilaxia com isoniazida. O teste QuantiFERON gold deve ser negativo no rastreio ou o sujeito deve estar a tomar isoniazida. Nota: Se positivo no rastreio o sujeito pode ser excluído do rastreio, tratado e rerrastreado em 4 semanas com uma radiografia torácica negativa confirmada.

   15. Doentes com "mau acesso intravenoso" conhecido SERÃO autorizados a participar com colocação de um "passport", ou porta, acesso IV central ou equivalente para sujeitos que necessitem de infusões IV de Belimumab após revisão e aprovação pelo Monitor Médico 16. Outras condições médicas ativas clinicamente significativas conhecidas, como:

a) Doença cardiovascular grave, incluindo insuficiência cardíaca congestiva b) história de disritmia cardíaca ou síndrome do QT longo congénito. QTcF (duração do intervalo QT corrigida para a frequência cardíaca usando o método de Fridericia) excedendo 480 msec na presença de um intervalo QRS normal (<110 msec) no ECG histórico, se disponível. Um ECG não é necessário para entrada no estudo.

17. Disfunção hepática (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase ou bilirrubina superior a 2,5 vezes o limite superior do normal) no rastreio.

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