Безопасность и эффективность комбинации Белимумаба и Воклоспорина в лечении пролиферативных форм волчаночной гломерулопатии: исследование Synergy (SYNERGY)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Возраст 18-80 лет на момент подписания формы информированного согласия
3. Способность соблюдать протокол исследования по мнению исследователя

4. Диагноз СКВ по любому из следующих критериев: Европейская лига против ревматизма/Американский колледж ревматологии/Международная клиническая коллаборация по системной красной волчанке (EULAR/ACR/SLICC)

   • Будет принят как минимум один положительный АНА, определенный как титр >1:80 или положительный анти-дс-ДНК в течение последних 3 лет.

5. Диагностированная волчаночная нефропатия класса III, класса IV, класса III/V или класса IV/V по классификации ISN/RPS 2003 и соответствие одному из этих критериев:

   i) Новый диагноз ВН (текущая биопсия почки по стандарту лечения), или ii) Предыдущий диагноз ВН, который лечили, был ответ, но произошло обострение (Если диагностическая биопсия была выполнена >24 месяцев до СКРИНИНГА, потребуется повторная биопсия по стандарту лечения для участия в исследовании или одобрение Медицинского монитора, если последняя биопсия была менее 36 месяцев до скрининга), или iii) Текущий диагноз ВН, подтвержденный биопсией почки по стандарту лечения в течение последних 24 месяцев до скрининга, или одобренный Медицинским монитором, если последняя биопсия была менее 36 месяцев до скрининга, и который лечили MMF + глюкокортикоидами

6. UPCR должен быть >750 мг/г из 24-часового сбора мочи во время скрининга. Если UPCR не превышает 750 мг/г, его можно повторить один раз в течение скринингового периода.

7. Систолическое артериальное давление в покое <150 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление в покое <90 мм рт.ст.

   Примечание: Если артериальное давление >150/90 при скрининге, его можно повторить дважды в скрининговом периоде, и если оно <150/90 при повторном измерении, субъект имеет право на включение в исследование.

8. Субъект должен получать максимально переносимую терапию иАПФ или БРА по оценке главного исследователя центра в течение ≥4 недель до рандомизации.

   Примечание: Пациенты с подтвержденной непереносимостью иАПФ или БРА, определяемой как постоянный кашель, анафилаксия или ангионевротический отек, будут иметь право на участие, и рекомендуется лечение другим антигипертензивным препаратом, снижающим протеинурию (см. №9).

9. Использование других препаратов, снижающих протеинурию, включая недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA), будет разрешено при условии, что дозировка была стабильной в течение ≥4 недель до рандомизации.

   Примечание: Титрация вышеуказанных антигипертензивных препаратов НЕ будет разрешена после рандомизации без одобрения Спонсора. Контроль изменений артериального давления будет осуществляться с использованием препаратов, не снижающих протеинурию (например, Амлодипин, Нифедипин или Гидралазин).

10. СКФ >30 мл/мин/1,73м2 потребуется для биопсий почек, полученных >3,0 месяцев от начала введения препарата.

    СКФ> 20 мл/мин/1,73 м2 будет разрешена для почечных биопсий, полученных <3,0 месяцев от начала введения исследуемого препарата, при условии интерстициального фиброза/тубулярной атрофии и/или глобального гломерулосклероза <65%, и по мнению главного исследователя снижение СКФ связано с ОПН, которая обратима.

    Примечание: Все пациенты с интерстициальным фиброзом/тубулярной атрофией и/или глобальным гломерулосклерозом >65% будут исключены из исследования Примечание: Если пациенту была выполнена почечная биопсия в течение 6 месяцев до рандомизации и обнаружена СКФ между 20-30 мл/мин/1,73м2, центр проконсультируется с Медицинским монитором(ами) исследования для определения права на участие.

    Примечание: Обоснование этого - позволить включить пациентов с низкой СКФ при интенсивном и активном воспалении.

11. Подходящие пациенты будут иметь адекватные гематологические параметры, определенные ниже как:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л
    2. Абсолютное количество лимфоцитов (АЛК) ≥ 1,0 × 109/л. Примечание: Если количество составляет от 0,5 × 109/л до 1,0 × 109/л, центр проконсультируется с Медицинским монитором(ами) исследования для определения права на участие.
    3. Количество тромбоцитов > 75 × 109/л
    4. Гемоглобин > 8,5 г/дл

12. Субъекты должны принимать Белимумаб до Согласия/Скрининга или начать на День 0/Базовый визит (рандомизация на краткосрочную терапию MMF или MPA или пролонгированную терапию MMF или MPA).

    Примечание: Если терапия Белимумабом ожидается продолжительностью менее 12 месяцев после рандомизации, пожалуйста, свяжитесь со Спонсором для одобрения в индивидуальном порядке.

13. Субъекты детородного потенциала должны использовать высокоэффективный метод контрацепции последовательно и правильно в течение исследования.

Высокоэффективные методы контрацепции имеют частоту неудач <1% в год при последовательном и правильном использовании.

Следующие методы контрацепции считаются высокоэффективными:

• Комбинированная гормональная (эстроген+прогестин) контрацепция (оральная, интравагинальная, трансдермальная), связанная с ингибированием овуляции.
• Прогестиновая или прогестин-only гормональная контрацепция (оральная, инъекционная, имплантируемая), связанная с ингибированием овуляции.
• Внутриматочная спираль.
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система.
• Двусторонняя перевязка/окклюзия/разделение маточных труб.
• Вазиктомированный партнер (считается высокоэффективным методом контрацепции при условии, что партнер является единственным половым партнером субъекта исследования и вазиктомированный партнер прошел медицинскую оценку хирургического успеха).
• Сексуальное воздержание: определяется как воздержание от половых контактов, которые могут привести к беременности, в течение всего периода риска, связанного с лечением в исследовании. Надежность сексуального воздержания должна быть оценена в отношении продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.

Примечание: Субъекты, принимающие оральные контрацептивы, должны также использовать дополнительные барьерные методы контрацепции, соответствующие утвержденной инструкции по применению MMF и MPA.

Критерии исключения:

1. В настоящее время на заместительной почечной терапии (диализ или трансплантация почки), перенес диализ в течение 3 месяцев до скрининга или ожидается необходимость в заместительной почечной терапии в течение 6 месяцев после скрининга 2. Получал циклофосфамид в течение 12 недель до введения исследуемого препарата 3. Получал лечение любым из следующих препаратов до скрининга:

a) Ритуксимаб или Обинутузумаб в течение 24 недель до скрининга и нет измерения циркулирующих CD19 B-клеток. Если измерение циркулирующих CD19 B-клеток превышает 10%, субъект будет иметь право на участие в исследовании.

b) Использование Атацицепта, BION-1301, Сибепренилимаба, Поветацицепта или других агентов, за исключением Белимумаба, которые непосредственно ингибируют B-клеточный активирующий фактор (BAFF) и/или лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), в течение 12 недель до скрининга исследования.

4. Использование высокодозной терапии человеческим иммуноглобулином, абатацепта, адалимумаба, инфликсимаба, цертолизумаба, этанерцепта, голимумаба, анакинры, канакинумаба, тоцилизумаба, сарилумаба, Сатрализумаба, Устекинумаба и Анифролумаба в течение 12 недель до скрининга исследования.

5. Чистый класс V ВН по биопсии. 6. По мнению Исследователя, субъект не нуждается в длительной иммуносупрессивной терапии (в дополнение к кортикостероидам).

7. Любая известная гиперчувствительность или противопоказание к MMF, MPA, Циклоспорину, Такролимусу, Воклоспорину, Кортикостероидам, Белимумабу или любым компонентам этих лекарственных продуктов.

8. Текущий или медицинский анамнез:

1. Панкреатит или желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до скрининга.

2. Активная незажившая пептическая язва в течение 3 месяцев до скрининга. Если язва зажила и субъект получает адекватную терапию, субъект может быть рандомизирован. 9. Положительная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). 10. По мнению Исследователя, клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем за 2 года до скрининга.

   11. Известное злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи Примечание: Субъекты с дисплазией шейки матки CIN1, которые были пролечены конизацией или LEEP и имели нормальный повторный мазок Папаниколау, допускаются.

   12: Лимфопролиферативное заболевание или предшествующее тотальное лимфоидное облучение. 13. Известная вирусная инфекция (такая как HBV и HCV) в течение 3 месяцев до скрининга. Если статус HBV и HCV неизвестен, тестирование должно быть проведено во время скрининга. Субъекты с прошлым медицинским анамнезом контакта с HBV или HCV с положительными антителами могут быть включены, если тест ДНК ПЦР был отрицательным.

   14. Активный туберкулез (ТБ), или известный анамнез ТБ/признаки старого ТБ, если не принимается профилактика изониазидом. Тест QuantiFERON gold должен быть отрицательным при скрининге или субъект должен принимать изониазид. Примечание: Если положительный при скрининге, субъект может быть отсеян, пролечен и повторно проскринирован через 4 недели с подтвержденным отрицательным рентгеном грудной клетки.

   15. Пациенты с известным «плохим внутривенным доступом» БУДУТ допущены к участию при установке «паспорта», или порта, центрального внутривенного доступа или его эквивалента для субъектов, требующих внутривенных инфузий Белимумаба, после рассмотрения и одобрения Медицинским монитором 16. Другие известные клинически значимые активные медицинские состояния, такие как:

a) Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, включая застойную сердечную недостаточность b) анамнез сердечной дизритмии или врожденного синдрома длинного QT. QTcF (длительность интервала QT, скорректированная на частоту сердечных сокращений по методу Фридериции) превышающая 480 мсек при наличии нормального интервала QRS (<110 мсек) на исторической ЭКГ, если доступно. ЭКГ не требуется для включения в исследование.

17. Дисфункция печени (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза или билирубин более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы) при скрининге.

-