Bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji belimumabu i woklosporyny w leczeniu proliferacyjnych postaci nefropatii toczniowej: badanie Synergy (SYNERGY)

Kryteria włączenia:

1. Podpisana świadoma zgoda
2. Wiek 18-80 lat w momencie podpisywania świadomej zgody
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, według oceny badacza

4. Rozpoznanie SLE według jednego z następujących kryteriów: European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Systemic Lupus International Collaborating Clinics (EULAR/ACR/SLICC)

   • Przyjmuje się przynajmniej jeden dodatni wynik ANA zdefiniowany jako miano >1:80 lub dodatni przeciwciała anty-ds-DNA w ciągu ostatnich 3 lat.

5. Rozpoznana nefropatia toczniowa ISN/RPS 2003 klasy III, klasy IV, klasy III/V lub klasy IV/V i spełniająca jedno z tych kryteriów:

   i) Nowe rozpoznanie LN (biopsja nerki aktualna według SOC), lub ii) Wcześniejsze rozpoznanie LN, które było leczone, z odpowiedzią, ale z nawrotem (Jeśli biopsja diagnostyczna była >24 miesiące przed BADANIEM PRZESIEWOWYM, wymagana będzie powtórna biopsja SOC w celu wejścia do badania lub za zgodą Monitora Medycznego, jeśli ostatnia biopsja była mniej niż 36 miesięcy przed badaniem przesiewowym), lub iii) Aktualne rozpoznanie LN potwierdzone biopsją nerki SOC w ciągu ostatnich 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub za zgodą Monitora Medycznego, jeśli ostatnia biopsja - była mniej niż 36 miesięcy przed badaniem przesiewowym, u pacjenta leczonego MMF + glikokortykosteroidami

6. UPCR musi wynosić >750 mg/gm z 24-godzinnego zbiórki moczu podczas badania przesiewowego. Jeśli UPCR nie przekracza 750 mg/gm, można go powtórzyć raz w okresie badań przesiewowych.

7. Spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi <150 mm Hg i spoczynkowe rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg.

   Uwaga: Jeśli ciśnienie krwi wynosi >150/90 podczas badania przesiewowego, można je powtórzyć dwukrotnie w okresie badań przesiewowych i jeśli wynosi <150/90 przy powtórzeniu, badany kwalifikuje się do rejestracji w badaniu.

8. Badany musi przyjmować maksymalną tolerowaną terapię ACEi lub ARB, zatwierdzoną przez głównego badacza w ośrodku, przez ≥4 tygodnie przed randomizacją.

   Uwaga: Pacjenci z potwierdzoną nietolerancją ACEi lub ARB zdefiniowaną jako uporczywy kaszel, anafilaksja lub obrzęk naczynioruchowy będą kwalifikowani, a leczenie innym obniżającym białko lekiem przeciwnadciśnieniowym jest zalecane (patrz #9).

9. Stosowanie innych leków obniżających białko, w tym niedihydroperydynowych blokerów kanału wapniowego, inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA), będzie dozwolone pod warunkiem, że dawkowanie było stabilne przez ≥4 tygodnie przed randomizacją.

   Uwaga: Titracja powyższych leków przeciwnadciśnieniowych NIE będzie dozwolona po randomizacji bez zgody Sponsora. Kontrola zmian ciśnienia krwi będzie osiągana przy użyciu leków nieobniżających białka (np. Amlodypina, Nifedypina lub Hydralazyna).

10. EGFR >30 ml/min/1,73m2 będzie wymagany dla biopsji nerek pobranych >3,0 miesiąca od rozpoczęcia podawania leku.

    EGFR> 20 ml/min/1,73 m2 będzie dozwolone dla biopsji nerek pobranych <3,0 miesiąca od rozpoczęcia podawania leku w badaniu, pod warunkiem, że włóknienie śródmiąższowe/zanik cewek i/lub globalne stwardnienie kłębuszków nerkowych <65%, oraz według oceny głównego badacza spadek eGFR jest spowodowany ATN, który jest odwracalny.

    Uwaga: Wszyscy pacjenci z włóknieniem śródmiąższowym/zanikiem cewek i/lub globalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych >65% zostaną wykluczeni z badania Uwaga: Jeśli pacjent przeszedł biopsję nerki w ciągu 6 miesięcy od randomizacji i stwierdzono eGFR między 20-30 ml/min/1,73m2, ośrodek skonsultuje się z Monitorami Medycznymi badania w celu ustalenia kwalifikowalności.

    Uwaga: Uzasadnieniem tego jest umożliwienie udziału pacjentom z niskim eGFR z intensywnym i aktywnym stanem zapalnym.

11. Kwalifikujący się pacjenci będą mieli odpowiednie parametry hematologiczne zdefiniowane poniżej jako:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
    2. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 1,0 × 10⁹/L. Uwaga: Jeśli liczba wynosi między 0,5 × 10⁹/L a 1,0 × 10⁹/L, ośrodek skonsultuje się z Monitorami Medycznymi badania w celu ustalenia kwalifikowalności.
    3. Liczba płytek krwi > 75 × 10⁹/L
    4. Hemoglobina > 8,5 g/dL

12. Badani muszą przyjmować Belimumab przed Zgodą/Badaniem Przesiewowym lub rozpocząć w Dniu 0/Bazowo (randomizacja do krótkotrwałej terapii MMF lub MPA lub przedłużonej terapii MMF lub MPA).

    Uwaga: Jeśli terapia Belimumabem ma trwać krócej niż 12 miesięcy po randomizacji, prosimy o kontakt ze Sponsorem w celu uzyskania zgody w indywidualnych przypadkach.

13. Badani o potencjale rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji konsekwentnie i prawidłowo podczas badania.

Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzenia <1% rocznie przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu.

Następujące metody antykoncepcji są uważane za wysoce skuteczne:

• Złożona hormonalna (estrogen+progestagen) antykoncepcja (doustna, dopochwowa, przezskórna) związana z hamowaniem owulacji.
• Hormonalna antykoncepcja zawierająca tylko progestagen lub progestynę (doustna, iniekcyjna, implantowana) związana z hamowaniem owulacji.
• Wkładka wewnątrzmaciczna.
• Wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony.
• Dwustronne podwiązanie/zamknięcie/podział jajowodów.
• Partner po wazektomii (uważany za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym badanego, a partner po wazektomii przeszedł ocenę medyczną sukcesu chirurgicznego).
• Abstynencja seksualna: zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków, które mogą skutkować ciążą, przez cały okres ryzyka związanego z leczeniem w badaniu. Niezawodność abstynencji seksualnej musi być oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia badanego.

Uwaga: Badani przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne muszą również stosować dodatkowe barierowe metody antykoncepcji, zgodnie z zatwierdzonymi informacjami o przepisywaniu dla MMF i MPA.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecnie stosowana terapia zastępcza nerki (dializa lub przeszczep nerki), dializa w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub oczekiwana potrzeba terapii zastępczej nerki w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego 2. Otrzymywanie cyklofosfamidu w ciągu 12 tygodni od podania leku w badaniu 3. Otrzymywanie leczenia którąkolwiek z poniższych przed badaniem przesiewowym:

a) Rytuksymab lub Obinutuzumab w ciągu 24 tygodni od badania przesiewowego i brak pomiaru krążących komórek B C19. Jeśli pomiar krążących komórek B C19 wynosi ponad 10%, badany będzie kwalifikował się do udziału w badaniu.

b) Stosowanie Ataciceptu, BION-1301, Sibeprenlimabu, Povetaciceptu lub innych środków, z wyjątkiem Belimumabu, które bezpośrednio hamują czynnik aktywujący komórki B (BAFF) i/lub ligand indukujący proliferację (APRIL) w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego.

4. Stosowanie wysokodawkowej terapii ludzką immunoglobuliną, abataceptu, adalimumabu, infliksymabu, certolizumabu, etanerceptu, golimumabu, anakinry, kanakinumabu, tocilizumabu, sarilumabu, Satralizumabu, Ustekinumabu i Anifrolumabu w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego.

5. Czysta klasa V LN w biopsji. 6. Według opinii Badacza, badany nie wymaga długotrwałego leczenia immunosupresyjnego (oprócz kortykosteroidów).

7. Jakakolwiek znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do MMF, MPA, Cyklosporyny, Takrolimusu, Woklosporyny, Kortykosteroidów, Belimumabu lub jakichkolwiek składników tych produktów leczniczych.

8. Obecna lub przebyta w wywiadzie:

1. Zapalenie trzustki lub krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

2. Aktywna niegojąca się wrzód trawienna w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Jeśli wrzód się zagoił i badany jest na odpowiedniej terapii, badany może zostać zrandomizowany. 9. Dodatnie zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). 10. Według opinii Badacza, klinicznie znaczące nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.

   11. Znany nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry Uwaga: Dopuszcza się badanych z dysplazją szyjki macicy CIN1, którzy byli leczeni konizacją lub LEEP i mieli prawidłowy powtórzony wymaz PAP.

   12: Choroba limfoproliferacyjna lub poprzednia całkowita napromieniania limfoidalna. 13. Znana infekcja wirusowa (taka jak HBV i HCV) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego. Jeśli status HBC i HCV jest nieznany, testowanie powinno być wykonane podczas badania przesiewowego. Badani z przebytym narażeniem na HBC lub HCV z dodatnimi przeciwciałami mogą być włączeni, jeśli test DNA PCR był ujemny.

   14. Aktywna gruźlica (TB) lub znany wywiad TB/dowody starej TB, jeśli nie przyjmuje się profilaktyki izoniazydem. Test QuantiFERON gold musi być ujemny podczas badania przesiewowego lub badany przyjmujący izoniazyd. Uwaga: Jeśli dodatni podczas badania przesiewowego, badany może zostać odrzucony w badaniu przesiewowym, leczony i ponownie przebadany za 4 tygodnie z potwierdzonym ujemnym prześwietleniem klatki piersiowej.

   15. Pacjenci ze znanym "słabym dostępem dożylnym" BĘDĄ mogli uczestniczyć po założeniu "paszportu" lub portu, centralnego dostępu dożylnego lub jego odpowiednika dla badanych wymagających wlewów dożylnych Belimumabu po przeglądzie i zatwierdzeniu przez Monitora Medycznego 16. Inne znane klinicznie znaczące aktywne schorzenia medyczne, takie jak:

a) Ciężka choroba sercowo-naczyniowa, w tym zastoinowa niewydolność serca b) wywiad zaburzeń rytmu serca lub wrodzonego zespołu długiego QT. QTcF (czas trwania odstępu QT skorygowany o częstość rytmu serca metodą Fridericii) przekraczający 480 msec przy obecności normalnego odstępu QRS (<110 msec) na historycznym EKG, jeśli dostępne. EKG nie jest wymagane do wejścia do badania.

17. Zaburzenia czynności wątroby (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa lub bilirubina większa niż 2,5-krotność górnej granicy normy) podczas badania przesiewowego.

-