Tutkimus uuden immunoterapian, ABX-001, testaamisesta yksin ja yhdistettynä markkinoilla olevaan lääkkeeseen, Pembrolizumab, aiemmin muilla terapioilla hoidettujen kasvainten hoitoon

Sisällyttämiskriteerit -

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit seulontavierailulla, ellei toisin mainita:

1. Osallistujan on kyettävä antamaan suostumus ja oltava vähintään 18-vuotias informoidun suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä.

2. Osallistujat, joilla on edistynyt/toistuva kiinteä kasvain.

   Osa A: Osallistujat, joiden tauti on edennyt standardihoidosta huolimatta TAI eivät siedä standardihoidosta, TAI joille ei ole olemassa standardihoidosta.

   Osa B: Osallistujalla on histologisesti varmistettu paikallisesti edistynyt tai etäpesäkeistä tauti, jonka tauti on edennyt standardihoidosta huolimatta TAI eivät siedä standardihoidosta, TAI joille ei ole olemassa standardihoidosta. Osallistujan on saatava pembrolizumabia hyväksyttynä standardihoitona ja hänellä on oltava primaarinen refraktääri tai hankittu toissijainen resistenssi. Osallistujilla on oltava kasvainpesäke, josta voidaan ottaa koepala, ja heillä on oltava toinen pesäke, jota voidaan seurata vasteeseen.

   Kuten Immunoterapiaseuran määrittelemä:

   Primaarinen resistenssi/refraktäärisyys anti-programmed cell death ligand-1 [anti-PD-(L)1]: vähimmäislääkealtistus 8–12 viikkoa tai 2 immunoterapiaannosta ilman hyötyä, määriteltynä etenevänä tautiona (PD) ensimmäisen suunnitellun vakaata tautia (SD) arvioinnin aikana, joka kestää alle 6 kuukautta.

   Sekundaarinen resistenssi: osallistujat, joilla on tautiedistyminen täydellisen vasteen (CR)/osittaisen vasteen (PR) tai SD ≥6 kuukautta tai immunoterapiaaltistuksen jälkeen.

3. Edistyneen kiinteän kasvaimen histologinen tai sitologinen dokumentointi.
4. Osallistujat ovat halukkaita käymään läpi kasvainkoepalanottojaksoja. Seulonnan kasvainkoepaloille on hyväksyttävää, jos osallistujalla on koepala 3 kuukauden kuluessa seulonnasta ja/tai viimeisimmän hoitolinjan aikana tai jälkeen (ilman välissä olevaa syöpähoidetta), jos materiaalia on riittävästi vaatimusten täyttämiseen.
5. Mitattava tauti RECIST-version 1.1 mukaisesti. Tuntumalla mitattavia pesäkkeitä, jotka voidaan mitata radiologisesti tai valokuvallisesti, voidaan käyttää ainoana mitattavana pesäkkeenä.
6. Eastern Cooperative Oncology Group -toimintakykyasteikko 0–1.
7. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.

8. Riittävät elintoimintojen toiminnot:

   1. absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥1,5 × 10^9/litra,
   2. hemoglobiini ≥90 g/l,
   3. trombosyytit ≥100 × 10^9/litra,
   4. lymfosyytimäärä ≥0,5 × 10^9/l (500 / ml)
   5. protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde ja osittainen tromboplastiiniaika (ellei osallistuja saa antikoagulanttia) <1,5-kertainen ylärajaan (ULN) verrattuna,
   6. kokonaisbilirubiini ≤1,5-kertainen ULN:ään, paitsi osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava <3,0 mg/dl,
   7. aspartaattiaminotransferaasi/alaniniaminotransferaasi ≤2,5-kertainen ULN:ään, maksan etäpesäkkeiden/tumori-infiltraation omaaville osallistujille ≤5-kertainen ULN:ään,
   8. munuaistoiminto: kreatiniinipuhdistus ≥45 ml/min (mitattu tai laskettu Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] -kaavalla). CKD-EPI:n mukaan arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus >60 ml/min,
   9. endokriinijärjestelmä: tyreotropiini normaaleissa rajoissa,
   10. sydänjärjestelmä: ejektiofraktio ≥50 % ekokardiogrammilla.

9. Mies- tai naisterkkuvaatimukset:

   a. Naisosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he eivät ole raskaana eivätkä imetä, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista pätee: i. Ei ole lastentekokyvytön nainen (WOCBP) TAI on WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti <1 % vuodessa), jossa on alhainen käyttäjäriippuvuus, tutkimuksen aikana (yksinhoitoa saavat osallistujat) tai 180 päivää (pembrolizumabia saavat osallistujat) viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen ja suostuu olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, oosyyttejä) lisääntymistarkoitukseen tänä aikana. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän tehoa suhteessa ensimmäiseen tutkimuslääkehoidon annokseen.

   ii. WOCBP:lla on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi, paikallisten määräysten mukaisesti) 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusväliintulon annosta. Jos virtsatestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi (esim. epäselvä tulos), vaaditaan seerumin raskaustesti. Tällaisissa tapauksissa osallistuja on suljettava osallistumasta, jos seerumin raskaustulos on positiivinen.

   Tutkija on vastuussa lääketieteellisen historian, kuukautiskierron historian ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkastelusta alentaakseen riskiä sisällyttää nainen, jolla on varhainen havaitsematon raskaus.

   b. Miesosallistujat suostuvat käyttämään ehkäisyä.

10. Osallistujien on oltava halukkaita ja kykyisiä kommunikoimaan ja osallistumaan koko tutkimukseen.
11. Osallistujien on kyettävä ja oltava halukkaita noudattamaan tutkimusarviointeja ja tutkimusvaatimuksia.
12. Osallistujien on kyettävä ymmärtämään ja oltava halukkaita allekirjoittamaan informoitu suostumuslomake (ICF) ja noudattamaan tutkimusrajoituksia.

Poissulkemiskriteerit -

Osallistujat jätetään tutkimuksesta pois, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä seulontavierailulla, ellei toisin mainita:

1. Pahanlaatuinen kasvain muusta kuin tutkittavasta taudista, lukuun ottamatta niitä, joista osallistuja on ollut tautivapaa yli 2 vuotta eikä niiden odoteta vaikuttavan osallistujan turvallisuuteen tai tutkimuksen päätetapahtumiin. Parantavasti hoidettu ei-melanooma ihosyöpä on sallittu.
2. Oireilevat keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai oireettomat CNS-etäpesäkkeet, jotka ovat vaatineet steroideja 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta.
3. Osallistujat, joilla on karsinoomaattinen aivokalvontulehdus tai leptomeningeaalinen levinneisyys, jätetään pois riippumatta kliinisestä vakaudesta. Huomio: Aivoetäpesäkkeet hallitseville osallistujille sallitaan, mutta heidän on oltava suorittaneet sädehoito tai leikkaus CNS-etäpesäkkeisiin >2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Osallistujien on oltava neurologisesti vakaita, eikä heillä saa olla uusia neurologisia vajauksia kliinisessä tutkimuksessa, eikä heillä saa olla todistetta edistymisestä vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella (jonka tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana).
4. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaista tautimuokkaavaa tai immunosuppressiivista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana. Korvaushoito (esim. tyroksiini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuais- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa jne.) on sallittu.

5. Samanaikainen lääketieteellinen tila, joka edellyttää systemaista immunosuppressiivisen hoidon käyttöä 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta. Fysiologiset kortikosteroidiannokset endokrinopatioiden hoitoon tai steroideja, joilla on vähäinen systemaattinen imeytyminen, mukaan lukien paikalliset, inhalaatiossa tai nenäsumutteessa annettavat kortikosteroidit, voidaan jatkaa, jos osallistuja on vakaalla annoksella, kuten:

   1. Nenäsumutteessa, inhalaatiossa, paikallisesti annetut steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelonteloon annettu injektio)
   2. Systemaattiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa
   3. Stenoidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-kuvauksen esilääkitys).
6. Nykyinen epävakaa maksa- tai sappitauti tutkijan arvion mukaan, määriteltynä askiitin, enkefalopatian, koagulopatian, hypoalbuminemian, ruokatorven tai mahalaukun varikooseiden, pysyvän keltaisuuden tai kirroosin läsnäololla. Vakaa krooninen maksasairaus (mukaan lukien Gilbertin oireyhtymä tai oireeton sappikivi) tai pahanlaatuisen kasvaimen hepatobiliaarinen osallistuminen on hyväksyttävää, jos osallistuja muuten täyttää osallistumiskriteerit.
7. Vaskuliitin historia milloin tahansa ennen tutkimushoitoa.
8. Todiste tai historia merkittävästä aktiivisesta verenvuodosta tai vakavasta hyytymishäiriöstä viimeisen 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkehoidon annoksen saamista.
9. Tunnettu HIV-tartunta, sekä aktiivinen ja krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C.
10. Osallistujat, joilla on minkä tahansa tyyppinen aktiivinen infektio, riippumatta jatkuvasta systemaattisesta hoidosta.
11. Friderician menetelmällä sydämen sykkeen mukaan korjattu QT-väli >450 ms tai QTcF >480 ms haarakatkosoireyhtymän omaaville osallistujille. QTcF on Friderician kaavan mukaan sydämen sykkeen mukaan korjattu QT-väli, koneellisesti luettu tai manuaalisesti tarkistettu.
12. Äskettäinen historia (viimeisen 6 kuukauden aikana) akuutista divertikuliitista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta, vatsaontelon abskessista tai suoliston tukoksesta.
13. Äskettäinen historia allergeenidesensibilisaatiohoidosta 4 viikon kuluessa tutkimushoitojen aloittamisesta.
14. Sydän- ja verisuonitautien riskin historia tai todisteet, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista: Äskettäinen (viimeisen 6 kuukauden aikana) historia vakavasta hallitsemattomasta sydämen rytmihäiriöstä tai kliinisesti merkittävistä EKG-poikkeavuuksista, mukaan lukien toisen asteen (tyyppi II) tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos; kardiomyopatia, sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimoiden oireyhtymät (mukaan lukien epävakaa rintakipu), sepelvaltimoiden pallolaajennus, stenttaus tai ohitusleikkaus viimeisen 6 kuukauden aikana ennen osallistumista; kliinisesti hallitsematon verenpaine, sydämen vajaatoiminta (luokka II, III tai IV) kuten määritelty New York Heart Associationin toiminnallisessa luokitusjärjestelmässä.
15. Äskettäinen (viimeisen 6 kuukauden aikana) historia oireilevasta perikardiitista.
16. Historia idiopaattisesta keuhkofibroosista, interstisiaalisesta keuhkosairaudesta tai organisoituvasta keuhkokuumeesta, tai todiste aktiivisesta, ei-tarttuvaa keuhkokuumeesta. Huomio: Sädehoitoon liittyvät muutokset keuhkoissa aiempien sädehoitojen ja/tai oireettoman sädehoitoa aiheuttaman keuhkokuumeen, joka ei vaadi hoitoa, voidaan sallia, jos tutkija ja rahoittaja ovat samaa mieltä.
17. Historia (ei-tarttuvasta) keuhkokuumeesta, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkokuume.
18. Äskettäinen historia (6 kuukauden kuluessa) hallitsemattomasta oireilevasta askiitista tai pleuraisi vedosta.
19. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa ennalta oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muu tila, joka voisi häiritä osallistujan turvallisuutta, informoidun suostumuksen saamista tai tutkimusmenetelmien noudattamista.
20. On tai jolla on lähisukulainen (esim. puoliso, vanhempi/laillinen huoltaja, sisarus tai lapsi), joka on tutkimuspaikan tai rahoittajan henkilöstöä suoraan mukana tässä tutkimuksessa, ellei tuleva instituution tarkastuslautakunnan (IRB)/eettisen komitean (EC) hyväksyntää (puheenjohtajan tai valtuutetun toimesta) anneta, joka sallii poikkeuksen tästä kriteeristä tietylle osallistujalle.

21. Aikaisempi hoito seuraavilla aineilla:

    1. Tarkistuspisteen estäjät, mukaan lukien ohjelmoitu solukuolemaproteiini - 1 (PD-1), ohjelmoitu solukuolemaligandi - 1 (PD-L1) ja sytotoksiset T-lymfosyyttiin liittyvän antigeenin 4 estäjät 28 päivän kuluessa
    2. Syyppähoito tai kokeellinen hoito 28 päivän kuluessa tai lääkkeen 5 puoliintumisajan kuluessa, kumpi on lyhyempi
    3. Aikaisempi sädehoito: sallittu, jos vähintään 1 ei-säteillyt mitattava pesäke on saatavilla arvioitavaksi RECIST-version 1.1 mukaisesti tai jos yksittäinen mitattava pesäke säteilytettiin, objektiivinen eteneminen on dokumentoitu. Vähimmäisvaihto-ajan on oltava vähintään 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamisaikaa raajojen luuetäpesäkkeiden säteilylle ja 28 päivää rintakehän, aivojen tai sisäelinten säteilylle. Palliatiivinen sädehoito on sallittua milloin tahansa ennen tai tutkimuksen aikana.
22. Minkä tahansa elävän rokotteen saanti 30 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
23. Aikaisempi allogeeninen tai autologinen luuydinsiirto tai muu kiinteä elinsiirto.
24. Toksisuus aiempien hoitojen aiheuttamana, mukaan lukien: Toksisuus ≥ aste 3 liittyen aiempaan immunoterapiaan ja joka johti tutkimushoidon keskeyttämiseen; aiempaan hoitoon liittyvä toksisuus, joka ei ole palautunut asteeseen ≤ 1 (paitsi kaljuus, kuulovika tai ≤ asteen 2 neuropatia tai endokrinopatia, jota hoidetaan korvaushoidolla).
25. Veren tuotteiden (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) transfuusion saanti tai kasvutekijöiden (mukaan lukien granulosyyttikasvutekijä [G-CSF], granulosyytti-makrofagikasvutekijä [GM-CSF] ja rekombinantti erytropoietiini) antaminen 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta.
26. Suuri leikkaus ≤28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta. Osallistujien on myös täysin toipunut kaikista leikkauksista (suurista tai pienistä) ja/tai niiden komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
27. Tunnettu lääke- tai alkoholiriippuvuus.
28. Yliherkkyys vaikuttavaa ainetta tai mihin tahansa IMP:n tai tarkistuspisteen estäjän liuotinosaan kohtaan.