Исследование по тестированию новой иммунотерапии ABX-001 в монотерапии и в комбинации с зарегистрированным препаратом Пембролизумаб для лечения опухолей, ранее получавших другие виды терапии

Критерии включения-

Участники должны соответствовать всем следующим критериям на визите скрининга, если не указано иное:

1. Участник должен быть способен дать согласие и быть не моложе 18 лет на момент подписания информированного согласия.

2. Участники с распространенными/рецидивирующими солидными опухолями.

   Часть A: Участники, у которых отмечалось прогрессирование, несмотря на стандартную терапию, ИЛИ которые не переносят стандартную терапию, ИЛИ для которых не существует стандартной терапии.

   Часть B: У участника гистологически подтвержденное местно-распространенное или метастатическое заболевание, у которых отмечалось прогрессирование, несмотря на стандартную терапию, ИЛИ которые не переносят стандартную терапию, ИЛИ для которых не существует стандартной терапии. Участник должен был получать пембролизумаб в качестве одобренного стандарта лечения и иметь первичную рефрактерность или приобретенную вторичную резистентность. Участники должны иметь опухолевый очаг, пригодный для биопсии, и должны иметь другой очаг, который можно наблюдать для оценки ответа.

   Как определено Обществом иммунотерапии рака:

   Первичная резистентность/рефрактерность к анти-лиганду программируемой клеточной смерти-1 [анти-PD-(L)1]: минимальная экспозиция препарата от 8 до 12 недель или 2 дозы иммунотерапии без пользы, определяемой как прогрессирующее заболевание (PD) на момент первой плановой оценки стабильного заболевания (SD), продолжавшегося менее 6 месяцев.

   Вторичная резистентность: участники, у которых отмечается прогрессирование заболевания после полного ответа (CR)/частичного ответа (PR) или SD ≥6 месяцев или экспозиции иммунотерапии.

3. Гистологическое или цитологическое подтверждение распространенной солидной опухоли.
4. Участники согласны пройти процедуры биопсии опухоли. Для биопсий опухоли при скрининге допустимо, если у участника была биопсия в течение 3 месяцев до скрининга и/или во время или после последней линии терапии (без промежуточной противоопухолевой терапии), при условии, что материала достаточно для выполнения требований.
5. Измеряемое заболевание по RECIST версия 1.1. Пальпируемые поражения, измеримые с помощью радиологических или фотографических оценок, могут использоваться в качестве единственного измеримого поражения.
6. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.

8. Адекватные функции органов:

   1. абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 10^9/литр,
   2. гемоглобин ≥90 г/л,
   3. тромбоциты ≥100 × 10^9/литр,
   4. количество лимфоцитов ≥0.5 × 10^9/л (500 / мл)
   5. протромбиновое время/международное нормализованное отношение и частичное тромбопластиновое время (если участник не получает антикоагулянты) <1.5 раза выше верхней границы нормы (ВГН),
   6. общий билирубин ≤1.5 раза ВГН, за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть <3.0 мг/дл,
   7. аспартатаминотрансфераза/ аланинаминотрансфераза ≤2.5 раза ВГН, для участников с метастазами в печень/опухолевой инфильтрацией ≤5 раза ВГН,
   8. почечная система: клиренс креатинина ≥45 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Collaboration по эпидемиологии хронической болезни почек [CKD-EPI]). Расчетная скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI >60 мл/мин,
   9. эндокринная система: тиреотропный гормон в пределах нормы,
   10. сердечная система: фракция выброса ≥50% по данным эхокардиографии.

9. Требования к контрацепции для мужчин и женщин:

   a. Женщины-участницы могут участвовать, если они не беременны и не кормят грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий: i. Не является женщиной детородного потенциала (WOCBP) ИЛИ является WOCBP и использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год) с низкой зависимостью от пользователя в течение периода исследования (участники, получающие монотерапию) или 180 дней (участники, получающие пембролизумаб) после последней дозы исследуемого лечения и соглашается не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей воспроизводства в течение этого периода. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого лечения.

   ii. WOCBP должен иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка, в соответствии с местными нормами) в течение 72 часов до первой дозы исследуемого вмешательства. Если результат анализа мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется анализ сыворотки на беременность. В таких случаях участница должна быть исключена из участия, если результат анализа сыворотки на беременность положительный.

   Исследователь несет ответственность за изучение медицинского анамнеза, менструального анамнеза и недавней половой активности, чтобы снизить риск включения женщины с ранней необнаруженной беременностью.

   b. Мужчины-участники согласятся использовать контрацепцию.

10. Участники должны быть готовы и способны общаться и участвовать во всем исследовании.
11. Участники должны быть способны и готовы соблюдать оценки исследования и требования исследования.
12. Участники должны быть способны понимать и готовы подписать Информированное согласие (ICF) и соблюдать ограничения исследования.

Критерии исключения -

Участники будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев на визите скрининга, если не указано иное:

1. Злокачественное новообразование, отличное от исследуемого заболевания, за исключением тех, от которых участник свободен от заболевания более 2 лет и которые не должны повлиять на безопасность участника или конечные точки исследования. Допускается радикально леченный немеланомный рак кожи.
2. Симптомные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или бессимптомные метастазы в ЦНС, которые требовали приема стероидов в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
3. Участники с карциноматозным менингитом или лептоменингеальным распространением исключаются независимо от клинической стабильности. Примечание: Участники с контролируемыми метастазами в головной мозг будут допущены, но должны были завершить лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в ЦНС >2 недель до включения в исследование. Участники должны быть неврологически стабильны, не иметь новых неврологических deficits при клиническом обследовании и без признаков прогрессирования в течение至少 4 недель по данным повторной визуализации (которая должна быть выполнена во время скрининга исследования).
4. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системной модифицирующей заболевание или иммуносупрессивной терапии в течение последних 2 лет. Заместительная терапия (например, тироксин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) разрешена.

5. Сопутствующее медицинское состояние, требующее применения системной иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения. Физиологические дозы кортикостероидов для лечения эндокринопатий или стероидов с минимальной системной абсорбцией, включая местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды, могут быть продолжены, если участник находится на стабильной дозе, такой как:

   1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
   2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день преднизона или эквивалента
   3. Стероиды в качестве премедикации для реакций гиперчувствительности (например, премедикация для КТ).
6. Текущее нестабильное заболевание печени или желчевыводящих путей по оценке исследователя, определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка, персистирующей желтухи или цирроза. Стабильное хроническое заболевание печени (включая синдром Жильбера или бессимптомные камни в желчном пузыре) или гепатобилиарное вовлечение злокачественного новообразования приемлемо, если участник в остальном соответствует критериям включения.
7. Анамнез васкулита в любое время до исследования лечения.
8. Доказательства или анамнез значительного активного кровотечения или тяжелой коагуляционной дисфункции в течение последних 6 месяцев до получения первой дозы исследуемого лечения.
9. Известная ВИЧ-инфекция, активный и хронический гепатит B или гепатит C.
10. Участники с любым видом активной инфекции, независимо от проводимой системной терапии.
11. Интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений по методу Фридериции >450 мсек или QTcF >480 мсек для участников с блокадой ножки пучка Гиса. QTcF - это интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции, считанный аппаратом или вручную.
12. Недавний анамнез (в течение последних 6 месяцев) острого дивертикулита, воспалительного заболевания кишечника, внутрибрюшного абсцесса или желудочно-кишечной непроходимости.
13. Недавний анамнез терапии десенсибилизации аллергенами в течение 4 недель до начала исследования лечения.
14. Анамнез или признаки сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего: Недавний (в течение последних 6 месяцев) анамнез серьезных неконтролируемых сердечных аритмий или клинически значимые аномалии электрокардиограммы (ЭКГ), включая атриовентрикулярную блокаду второй степени (Тип II) или третьей степени; кардиомиопатия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев до включения; клинически неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность (Класс II, III или IV) по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
15. Недавний (в течение последних 6 месяцев) анамнез симптоматического перикардита.
16. Анамнез идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких или организующейся пневмонии, или признаки активного неинфекционного пневмонита. Примечание: Постлучевые изменения в легких, связанные с предшествующей лучевой терапией и/или бессимптомный радиационно-индуцированный пневмонит, не требующий лечения, могут быть разрешены, если согласовано исследователем и спонсором.
17. Анамнез (неинфекционного) пневмонита, который требовал стероидов, или текущий пневмонит.
18. Недавний анамнез (в течение 6 месяцев) неконтролируемого симптоматического асцита или плевральных выпотов.
19. Любое серьезное и/или нестабильное предсуществующее медицинское, психиатрическое расстройство или другое состояние, которое может interferовать с безопасностью участника, получением информированного согласия или соблюдением процедур исследования.
20. Является или имеет ближайшего члена семьи (например, супруга, родителя/законного опекуна, брата или сестру, или ребенка), который является сотрудником исследовательского центра или спонсора, непосредственно вовлеченным в это исследование, если только не получено предварительное одобрение институционального наблюдательного совета (IRB)/этического комитета (EC) (председателем или уполномоченным), разрешающее исключение из этого критерия для конкретного участника.

21. Предыдущее лечение следующими препаратами:

    1. Ингибиторами контрольных точек, включая ингибиторы белка программируемой клеточной смерти-1 (PD-1), лиганда программируемой клеточной смерти-1 (PD-L1) и антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами, в течение 28 дней
    2. Противопухолевая терапия или исследуемая терапия в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче
    3. Предшествующая лучевая терапия: допустима, если доступен по крайней мере 1 необлученный измеримый очаг для оценки согласно RECIST версия 1.1 или если единственный измеримый очаг был облучен, документировано объективное прогрессирование. Требуется отмывка не менее 28 дней до начала исследования лечения для облучения любого предполагаемого использования на конечностях при костных метастазах и 28 дней для облучения грудной клетки, головного мозга или висцеральных органов. Паллиативное облучение разрешено в любое время до или во время исследования.
22. Получение любой живой вакцины в течение 30 дней до начала исследования лечения.
23. Предшествующая аллогенная или аутологичная трансплантация костного мозга или другая трансплантация твердых органов.
24. Токсичность от предыдущего лечения, включая: Токсичность ≥ 3 степени, связанную с предшествующей иммунотерапией и приведшую к прекращению исследования лечения; токсичность, связанная с предшествующим лечением, которая не разрешилась до ≤ 1 степени (за исключением алопеции, потери слуха или ≤ 2 степени нейропатии или эндокринопатии, контролируемой заместительной терапией).
25. Получение трансфузии продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF] и рекомбинантный эритропоэтин) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения.
26. Крупная хирургия ≥28 дней до первой дозы исследуемого лечения. Участники также должны полностью восстановиться после любой операции (крупной или малой) и/или ее осложнений перед началом исследования лечения.
27. Известное злоупотребление наркотиками или алкоголем.
28. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ исследуемого лекарственного препарата (IMP) или ингибитора контрольных точек.