En studie for å teste en ny immunterapi, ABX-001, alene og i kombinasjon med markedsført legemiddel, Pembrolizumab, for behandling av svulster tidligere behandlet med andre terapier

Inklusjonskriterier-

Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier ved screeningbesøket med mindre annet er angitt:

1. Deltakeren må være i stand til å gi samtykke og minst 18 år gammel på tidspunktet for signering av informert samtykke.

2. Deltakere med avanserte/residiverende solide tumorer.

   Del A: Deltakere som har progresjon til tross for standardbehandling ELLER er intolerante overfor standardbehandling, ELLER hvor det ikke finnes standardbehandling.

   Del B: Deltaker har histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk sykdom, som har hatt progresjon til tross for standardbehandling ELLER er intolerante overfor standardbehandling, ELLER hvor det ikke finnes standardbehandling. Deltakeren må ha mottatt pembrolizumab som godkjent standardbehandling og ha primær refraktær eller ervervet sekundær resistens. Deltakere må ha en tumorlesion som er egnet for biopsi og må ha en annen lesion som kan følges for respons.

   Som definert av Society for Immunotherapy of Cancer:

   Primær resistens/refraktær mot anti-programmert celletedningsfaktor-1 [anti-PD-(L)1]: minimum legemiddeleksponering på 8 til 12 uker eller 2 doser av immunterapien med mangel på nytte, definert som progressiv sykdom (PD) ved tidspunktet for den første planlagte vurderingen av stabil sykdom (SD) som varer mindre enn 6 måneder.

   Sekundær resistens: deltakere som opplever sykdomsprogresjon etter fullstendig respons (CR)/delvis respons (PR) eller SD ≥6 måneder eller immunterapibehandlingseksponering.

3. Histologisk eller cytologisk dokumentasjon av en avansert solid tumor.
4. Deltakere er villige til å gjennomgå tumorbiopsiprocedurer. For tumorbiopsier ved screening er det akseptabelt hvis en deltaker har hatt en biopsi innen 3 måneder fra screening og/eller under eller etter den siste behandlingslinjen (uten mellomliggende kreftbehandling), hvis det er nok materiale til å oppfylle kravene.
5. Målbar sykdom per RECIST versjon 1.1. Palpable lesjoner som er målbare ved radiologisk eller fotografisk vurdering kan brukes som den eneste målbare lesjonen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus 0-1.
7. Forventet levealder på minst 12 uker.

8. Tilstrekkelig organfunksjon:

   1. absolutt neutrofilantall ≥1,5 × 10^9/liter,
   2. hemoglobin ≥90 g/L,
   3. blodplater ≥100 × 10^9/liter,
   4. lymfocyttantall ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. protrombin tid/internasjonal normalisert ratio og partiel tromboplastin tid (med mindre deltakeren får antikoagulantia) <1,5 ganger øvre normalgrense (ULN),
   6. totalt bilirubin ≤1,5 ganger ULN, unntatt for deltakere med Gilberts syndrom som må ha totalt bilirubin <3,0 mg/dL,
   7. aspartat transaminase/alanin aminotransferase ≤2,5 ganger ULN, for deltakere med levermetastaser/tumorinfiltrasjon ≤5 ganger ULN,
   8. nyresystem: kreatininklarering ≥45 mL/min (målt eller beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formel). Estimert glomerulær filtrasjonsrate ved CKD-EPI >60 mL/min,
   9. endokrint system: thyreoideastimulerende hormon innen normale grenser,
   10. hjertesystem: ejeksjonsfraksjon ≥50% ved ekkokardiogram.

9. Manuell eller kvinnelig prevensjonskrav:

   a. Kvinnelige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de verken er gravide eller ammer, og minst en av følgende betingelser gjelder: i. Er ikke en kvinne med barnepotensial (WOCBP) ELLER er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en fiaskorate på <1% per år), med lav brukeravhengighet, i løpet av studiperioden (deltakere som mottar monoterapi) eller 180 dager (deltakere som mottar pembrolizumab) etter siste dose av studibehandling og samtykker i ikke å donere egg (ova, oocytter) for reproduksjonsformål i løpet av denne perioden. Forskeren bør vurdere effektiviteten av prevensjonsmetoden i forhold til første dose av studibehandling.

   ii. En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum, som kreves av lokale forskrifter) innen 72 timer før første dose av studieintervensjon. Hvis en urintest ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), kreves en serumgraviditetstest. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.

   Forskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

   b. Mannlige deltakere vil samtykke til å bruke prevensjon.

10. Deltakere må være villige og i stand til å kommunisere og delta i hele studien.
11. Deltakere må kunne og være villige til å etterfølge studievurderinger og studiekrav.
12. Deltakere må kunne forstå og være villige til å signere et informert samtykkeskjema (ICF) og å overholde studierestriksjonene.

Eksklusjonskriterier -

Deltakere vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier ved screeningbesøket med mindre annet er angitt:

1. Malignitet annet enn sykdom under studien med unntak av de som deltakeren har vært sykdomsfri fra i mer enn 2 år og ikke forventes å påvirke deltakerens sikkerhet eller studiens endepunkter. Kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft er tillatt.
2. Symptomatiske sentralnervesystem (CNS) metastaser eller asymptomatiske CNS metastaser som har krevd steroider innen 2 uker før første dose av studibehandling.
3. Deltakere med karcinomatøs meningitt eller leptomeningeal spredning er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet. Merk: Deltakere med kontrollerte hjernemetastaser vil bli tillatt, men må ha fullført stråleterapi eller kirurgi for CNS metastaser >2 uker før studieopptak. Deltakere må være nevrologisk stabile, ha ingen nye nevrologiske underskudd på klinisk undersøkelse, og uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (som bør utføres under studiens screening).
4. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk sykdomsmodifiserende eller immunosuppressiv behandling innen de siste 2 årene. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofiseinsuffisiens, etc.) er tillatt.

5. Samtidig medisinsk tilstand som krever bruk av systemisk immunosuppressiv behandling innen 28 dager før første dose av studibehandling. Fysiologiske doser av kortikosteroider for behandling av endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorpsjon, inkludert topiske, inhalerte eller intranasale kortikosteroider kan fortsettes hvis deltakeren er på en stabil dose, slik som:

   1. Intranasale, inhalerte, topiske steroider, eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent
   3. Steroider som premedikasjon for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedikasjon).
6. Nåværende ustabil lever- eller galleveisykdom per forskerens vurdering definert av tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofageale eller gastriske varicer, persistente gulsott eller cirrose. Stabil kronisk leversykdom (inkludert Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein) eller hepatobiliær involvering av malignitet er akseptabelt hvis deltakeren ellers oppfyller inklusjonskriteriene.
7. Historie med vaskulitt når som helst før studibehandling.
8. Bevis eller historie for signifikant aktiv blødning eller alvorlig koagulasjonsdysfunksjon innen de siste 6 månedene før mottak av første dose av studibehandling.
9. Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon, og aktiv og kronisk hepatitt B, eller hepatitt C.
10. Deltakere med enhver form for aktiv infeksjon, uavhengig av pågående systemisk behandling.
11. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias metode >450 msek eller QTcF >480 msek for deltakere med bundle branch blokk. En QTcF er QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel, maskinavlest eller manuelt overavlest.
12. Nylig historie (innen de siste 6 månedene) av akutt divertikulitt, inflammatorisk tarmsykdom, intraabdominal absess eller gastrointestinal obstruksjon.
13. Nylig historie av allergen desensibiliseringsterapi innen 4 uker etter start av studibehandling.
14. Historie eller tegn på kardiovaskulær risiko inkludert noen av følgende: Nylig (innen de siste 6 månedene) historie med alvorlig ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse eller klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormaliteter inkludert andre grad (Type II) eller tredje grad atrioventrikulær blokk; kardiomyopati, myokardieinfarkt, akutte koronarsyndromer (inkludert ustabil angina pectoris), koronar angioplasti, stenting eller bypasskirurgi innen de siste 6 månedene før inklusjon; klinisk ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt (Klasse II, III, eller IV) som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem.
15. Nylig (innen de siste 6 månedene) historie med symptomatisk perikarditt.
16. Historie med idiopatisk lungfibrose, interstitiell lungesykdom eller organiserende pneumoni, eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt. Merk: Post-stråleendringer i lungen relatert til tidligere stråleterapi og/eller asymptomatisk stråleindusert pneumonitt som ikke krever behandling kan tillates hvis enighet oppnås mellom forsker og sponsor.
17. Historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
18. Nylig historie (innen 6 måneder) av ukontrollert symptomatisk ascites eller pleural effusioner.
19. Enhver alvorlig og/eller ustabil forhåndseksisterende medisinsk, psykisk lidelse, eller annen tilstand som kunne forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke, eller etterlevelse av studioprocedurene.
20. Er eller har en nær familiemedlem (f.eks. ektefelle, forelder/verge, søsken, eller barn) som er ansatt ved forskningsstedet eller sponsor direkte involvert med denne studien, med mindre prospektiv institutional review board (IRB)/etisk komité (EC) godkjenning (av leder eller utpekt) gis for unntak til dette kriteriet for en spesifikk deltaker.

21. Tidligere behandling med følgende midler:

    1. Sjekkpunktshemmere, inkludert Programmert celletedningsprotein - 1 (PD-1), Programmert celletedningsfaktor - 1 (PD-L1), og cytotoksisk T-lymfocyt-assosiert antigen 4-hemmere innen 28 dager
    2. Kreftbehandling eller eksperimentell behandling innen 28 dager eller 5 halveringstider av legemiddelet, avhengig av hva som er kortest
    3. Tidligere stråleterapi: tillatt hvis minst 1 ikke-bestrålt målbar lesjon er tilgjengelig for vurdering i henhold til RECIST versjon 1.1 eller hvis en enslig målbar lesjon ble bestrålt, er objektiv progresjon dokumentert. En utvaskingsperiode på minst 28 dager før start av studibehandling for stråling av enhver planlagt bruk til ekstremiteter for beinmetastaser og 28 dager for stråling til bryst, hjerne eller viscerale organer kreves. Palliativ stråling er tillatt når som helst før eller under studien.
22. Mottak av levende vaksine innen 30 dager etter start av studibehandling.
23. Tidligere allogen eller autolog beinmargstransplantasjon eller annen solid organtransplantasjon.
24. Toksistet fra tidligere behandling inkludert: Toksisitet ≥ Grad 3 relatert til tidligere immunterapi og som førte til avbrudd av studibehandling; toksisitet relatert til tidligere behandling som ikke har bedret seg til ≤ Grad 1 (unntatt alopeci, hørselstap, eller ≤ Grad 2 neuropati eller endokrinopati behandlet med erstatningsterapi).
25. Mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrasjon av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], Granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF], og rekombinant erytropoetin) innen 14 dager før første dose av studibehandling.
26. Stor kirurgi ≥28 dager før første dose av studibehandling. Deltakere må også ha fullstendig restituert seg fra enhver kirurgi (stor eller liten) og/eller dens komplikasjoner før start av studibehandling.
27. Kjent rusmiddel- eller alkoholmisbruk.
28. Overfølsomhet mot virkestoffet eller mot noen av hjelpestoffene i IMP eller sjekkpunktshemmer.