Badanie mające na celu przetestowanie nowej immunoterapii ABX-001, samodzielnie oraz w połączeniu z lekiem dostępnym na rynku, pembrolizumabem, w leczeniu nowotworów wcześniej poddanych innym terapiom

Kryteria włączenia-

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria podczas wizyty przesiewowej, chyba że zaznaczono inaczej:

1. Uczestnik musi być zdolny do wyrażenia zgody i mieć co najmniej 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

2. Uczestnicy z zaawansowanymi/nawrotowymi nowotworami litymi.

   Część A: Uczestnicy, u których nastąpiła progresja pomimo standardowej terapii LUB którzy nie tolerują standardowej terapii, LUB dla których nie istnieje standardowa terapia.

   Część B: Uczestnik ma histologicznie potwierdzoną miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobę, u których nastąpiła progresja pomimo standardowej terapii LUB którzy nie tolerują standardowej terapii, LUB dla których nie istnieje standardowa terapia. Uczestnik musiał otrzymywać pembrolizumab jako zatwierdzony standard opieki i mieć pierwotną oporność lub nabyć wtórną oporność. Uczestnicy muszą mieć zmianę nowotworową nadającą się do biopsji i muszą mieć inną zmianę, którą można obserwować pod kątem odpowiedzi.

   Zdefiniowane przez Society for Immunotherapy of Cancer:

   Pierwotna oporność/refrakteryjność na anty-ligand programowanej śmierci komórkowej [anti-PD-(L)1]: minimalna ekspozycja na lek wynosząca 8 do 12 tygodni lub 2 dawki immunoterapii bez korzyści, zdefiniowane jako progresja choroby (PD) w czasie pierwszej planowanej oceny stabilnej choroby (SD) trwającej krócej niż 6 miesięcy.

   Wtórna oporność: uczestnicy, którzy doświadczyli progresji choroby po całkowitej remisji (CR)/częściowej odpowiedzi (PR) lub SD ≥6 miesięcy lub ekspozycji na leczenie immunoterapią.

3. Histologiczna lub cytologiczna dokumentacja zaawansowanego nowotworu litego.
4. Uczestnicy są gotowi poddać się procedurom biopsji guza. W przypadku biopsji guza podczas badań przesiewowych, jest dopuszczalne, jeśli uczestnik miał biopsję w ciągu 3 miesięcy od badań przesiewowych i/lub podczas lub po najnowszej linii leczenia (bez interwencyjnej terapii przeciwnowotworowej), jeśli jest wystarczająco materiału do spełnienia wymagań.
5. Mierzalna choroba według RECIST wersja 1.1. Wyczuwalne zmiany, które są mierzalne w ocenie radiologicznej lub fotograficznej, mogą być wykorzystane jako jedyna mierzalna zmiana.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.

8. Prawidłowe funkcje narządów:

   1. bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10^9/litr,
   2. hemoglobina ≥90 g/l,
   3. płytki krwi ≥100 × 10^9/litr,
   4. liczba limfocytów ≥0,5 × 10^9/l (500/ml)
   5. czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (chyba że uczestnik otrzymuje leki przeciwzakrzepowe) <1,5 razy górna granica normy (GGN),
   6. całkowita bilirubina ≤1,5 razy GGN, z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć całkowitą bilirubinę <3,0 mg/dl,
   7. aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa ≤2,5 razy GGN, dla uczestników z przerzutami do wątroby/infiltracją nowotworową ≤5 razy GGN,
   8. układ nerkowy: klirens kreatyniny ≥45 ml/min (zmierzony lub obliczony według wzoru Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]). Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej według CKD-EPI >60 ml/min,
   9. układ endokrynny: hormon tyreotropowy w granicach normy,
   10. układ sercowy: frakcja wyrzutowa ≥50% w badaniu echokardiograficznym.

9. Wymagania dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn i kobiet:

   a. Uczestniczki mogą brać udział, jeśli nie są w ciąży ani nie karmią piersią oraz spełniony jest co najmniej jeden z następujących warunków: i. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB jest WOCBP i stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), o niskim uzależnieniu od użytkownika, w okresie badania (uczestnicy otrzymujący monoterapię) lub 180 dni (uczestnicy otrzymujący pembrolizumab) po podaniu ostatniej dawki leku badawczego i zgadza się nie oddawać komórek jajowych (jaj, oocytów) w celach reprodukcyjnych w tym okresie. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcji w odniesieniu do pierwszej dawki leku badawczego.

   ii. WOCBP musi mieć ujemny wysoce czuły test ciążowy (mocz lub surowica, zgodnie z wymaganiami lokalnych przepisów) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej. Jeśli wynik testu moczu nie może zostać potwierdzony jako ujemny (np. niejednoznaczny wynik), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeśli wynik testu ciążowego z surowicy jest dodatni.

   Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii medycznej, historii miesiączkowania i ostatniej aktywności seksualnej w celu zmniejszenia ryzyka włączenia kobiety z wczesną, niewykrytą ciążą.

   b. Uczestnicy płci męskiej wyrażą zgodę na stosowanie antykoncepcji.

10. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do komunikowania się i uczestniczenia w całym badaniu.
11. Uczestnicy muszą być w stanie i chętni do przestrzegania ocen badania i wymagań badania.
12. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i chętni do podpisania formularza świadomej zgody (ICF) oraz przestrzegania ograniczeń badania.

Kryteria wyłączenia -

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów podczas wizyty przesiewowej, chyba że zaznaczono inaczej:

1. Nowotwór złośliwy inny niż badana choroba, z wyjątkiem tych, od których uczestnik jest wolny od choroby przez ponad 2 lata i nie oczekuje się, że wpłynie to na bezpieczeństwo uczestnika lub punkty końcowe badania. Dopuszczalny jest radykalnie leczony nieczerniakowy rak skóry.
2. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub bezobjawowe przerzuty do OUN, które wymagały podawania steroidów w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.
3. Uczestnicy z rakowym zapaleniem opon mózgowych lub rozsiewem oponowym są wykluczeni niezależnie od stabilności klinicznej. Uwaga: Uczestnicy z kontrolowanymi przerzutami do mózgu będą dopuszczeni, ale muszą ukończyć radioterapię lub operację przerzutów do OUN >2 tygodnie przed wejściem do badania. Uczestnicy muszą być stabilni neurologicznie, bez nowych deficytów neurologicznych w badaniu klinicznym i bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (które powinno być wykonane podczas badań przesiewowych).
4. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała systemowego leczenia modyfikującego przebieg choroby lub immunosupresyjnego w ciągu ostatnich 2 lat. Dopuszczalna jest terapia zastępcza (np. tyroksyna lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.).

5. Współistniejący stan medyczny wymagający stosowania systemowego leczenia immunosupresyjnego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego. Fizjologiczne dawki kortykosteroidów do leczenia endokrynopatii lub steroidy o minimalnej absorpcji systemowej, w tym miejscowe, wziewne lub donosowe kortykosteroidy, mogą być kontynuowane, jeśli uczestnik przyjmuje stabilną dawkę, taką jak:

   1. Steroidy donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcie steroidów (np. dostawowe)
   2. Systemowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent
   3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja przed tomografią komputerową).
6. Obecna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych według oceny badacza, zdefiniowana przez obecność puchliny brzusznej, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości. Stabilna przewlekła choroba wątroby (w tym zespół Gilberta lub bezobjawowe kamienie żółciowe) lub zajęcie wątrobowo-żółciowe przez nowotwór jest dopuszczalne, jeśli uczestnik spełnia pozostałe kryteria włączenia.
7. Wywiad zapalenia naczyń w dowolnym momencie przed leczeniem w badaniu.
8. Dowody lub wywiad istotnego aktywnego krwawienia lub ciężkiej dysfunkcji krzepnięcia w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed otrzymaniem pierwszej dawki leku badawczego.
9. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności oraz aktywne i przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C.
10. Uczestnicy z jakimkolwiek rodzajem aktywnej infekcji, niezależnie od trwającego leczenia systemowego.
11. Poprawiony odstęp QT dla częstości rytmu serca metodą Fridericii >450 ms lub QTcF >480 ms dla uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa. QTcF to odstęp QT skorygowany o częstość rytmu serca według wzoru Fridericii, odczytany maszynowo lub ręcznie sprawdzony.
12. Niedawny wywiad (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) ostrego zapalenia uchyłków, choroby zapalnej jelit, ropnia wewnątrzbrzusznego lub niedrożności przewodu pokarmowego.
13. Niedawny wywiad odczulania alergenowego w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w badaniu.
14. Wywiad lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: Niedawny (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wywiad poważnej niekontrolowanej arytmii serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Typ II) lub trzeciego stopnia; kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa, stentowanie lub pomostowanie tętnic wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją; klinicznie niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca (klasa II, III lub IV) zgodnie z funkcjonalnym systemem klasyfikacji New York Heart Association.
15. Niedawny (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wywiad objawowego zapalenia osierdzia.
16. Wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, śródmiąższowej choroby płuc lub organizującego się zapalenia płuc lub dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc. Uwaga: Zmiany popromienne w płucach związane z wcześniejszą radioterapią i/lub bezobjawowe popromienne zapalenie płuc nie wymagające leczenia mogą być dopuszczone za zgodą badacza i sponsora.
17. Wywiad (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało steroidów lub obecne zapalenie płuc.
18. Niedawny wywiad (w ciągu 6 miesięcy) niekontrolowanej objawowej puchliny brzusznej lub wysięku opłucnowego.
19. Jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenie medyczne, psychiatryczne lub inny stan, który mógłby zakłócać bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
20. Jest lub ma bezpośredniego członka rodziny (np. małżonka, rodzica/opiekuna prawnego, rodzeństwo lub dziecko), który jest personelem miejsca badawczego lub sponsora bezpośrednio zaangażowanym w to badanie, chyba że prospektywna zatwierdzenie instytucjonalnej komisji rewizyjnej (IRB)/komisji etycznej (EC) (przez przewodniczącego lub wyznaczonego przedstawiciela) pozwala na wyjątek od tego kryterium dla konkretnego uczestnika.

21. Wcześniejsze leczenie następującymi środkami:

    1. Inhibitorami punktów kontrolnych, w tym białkiem programowanej śmierci komórkowej - 1 (PD-1), ligandem programowanej śmierci komórkowej - 1 (PD-L1) i inhibitorami antygenu 4 związanego z limfocytami T cytotoksycznymi w ciągu 28 dni
    2. Terapią przeciwnowotworową lub badawczą w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest krótszy
    3. Wcześniejsza radioterapia: dopuszczalna, jeśli dostępna jest co najmniej 1 niemiarowana zmienna mierzalna do oceny zgodnie z RECIST wersja 1.1 lub jeśli pojedyncza mierzalna zmiana była napromieniana, udokumentowano obiektywną progresję. Wymagany jest okres washout co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu dla napromieniania o dowolnym zamierzonym zastosowaniu kończyn z powodu przerzutów do kości i 28 dni dla napromieniania klatki piersiowej, mózgu lub narządów trzewnych. Napromienianie paliatywne jest dopuszczalne w dowolnym czasie przed lub podczas badania.
22. Otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia w badaniu.
23. Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep szpiku kostnego lub inny przeszczep narządu stałego.
24. Toksyczność z poprzedniego leczenia, w tym: Toksyczność ≥ stopnia 3 związana z wcześniejszą immunoterapią i która doprowadziła do przerwania leczenia w badaniu; toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem, która nie ustąpiła do ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia, utraty słuchu lub neuropatii ≤ stopnia 2 lub endokrynopatii kontrolowanej terapią zastępczą).
25. Otrzymanie transfuzji produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub czerwonych krwinek) lub podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (w tym czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] i rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.
26. Duży zabieg chirurgiczny ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego. Uczestnicy muszą również w pełni wyzdrowieć z jakiejkolwiek operacji (dużej lub małej) i/lub jej powikłań przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
27. Znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu.
28. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych IMP lub inhibitora punktu kontrolnego.