En undersøgelse til at teste en ny immunterapi, ABX-001, alene og i kombination med det markedsførte lægemiddel, Pembrolizumab, til behandling af tumorer, der tidligere er behandlet med andre terapier

Inklusionskriterier-

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Deltageren skal være i stand til at give samtykke og mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af informeret samtykke.

2. Deltagere med fremskredne/recidiverende solide tumorer.

   Del A: Deltagere, der har haft progression på trods af standardbehandling ELLER er intolerante over for standardbehandling, ELLER for hvem der ikke findes standardbehandling.

   Del B: Deltageren har histologisk bekræftet lokal fremskreden eller metastatisk sygdom, der har haft progression på trods af standardbehandling ELLER er intolerante over for standardbehandling, ELLER for hvem der ikke findes standardbehandling. Deltageren skal have modtaget pembrolizumab som godkendt standardbehandling og have primær refraktær eller erhvervet sekundær resistens. Deltagere skal have en tumorlæsion, der kan biopteres, og skal have en anden læsion, der kan følges for respons.

   Som defineret af Society for Immunotherapy of Cancer:

   Primær resistens/refraktær over for anti-programmeret celdedød ligand-1 [anti-PD-(L)1]: minimum lægemidelseksponering på 8 til 12 uger eller 2 doser af immunterapien med mangel på gavn, defineret som progressiv sygdom (PD) på tidspunktet for den første planlagte vurdering af stabil sygdom (SD) varig mindre end 6 måneder.

   Sekundær resistens: deltagere, der oplever sygdomsprogression efter komplet respons (CR)/delvis respons (PR) eller SD ≥6 måneder eller immunterapibehandlingseksponering.

3. Histologisk eller cytologisk dokumentation af en fremskreden solid tumor.
4. Deltagere er villige til at gennemgå tumorbiopsiprocedurer. For tumorbiopsier ved screening er det acceptabelt, hvis en deltager har haft en biopsi inden for 3 måneder fra screening og/eller under eller efter den seneste behandlingslinje (uden mellemliggende kræftbehandling), hvis der er nok materiale til at opfylde kravene.
5. Målbar sygdom ifølge RECIST version 1.1. Palpable læsioner, der kan måles ved radiologiske eller fotografiske evalueringer, kan anvendes som den eneste målbare læsion.
6. Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-1.
7. Forventet levetid på mindst 12 uger.

8. Tilstrækkelig organfunktion:

   1. absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10^9/liter,
   2. hæmoglobin ≥90 g/L,
   3. blodplader ≥100 × 10^9/liter,
   4. lymfocytantal ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. protrombin tid/international normaliseret ratio og partiel tromboplastin tid (medmindre deltager modtager antikoagulantia) <1,5 gange øvre normalgrænse (ULN),
   6. total bilirubin ≤1,5 gange ULN, undtagen for deltagere med Gilberts syndrom, der skal have et total bilirubin <3,0 mg/dL,
   7. aspartat transaminase/alanin aminotransferase ≤2,5 gange ULN, for deltagere med levermetastaser/tumorinfiltration ≤5 gange ULN,
   8. nyresystem: kreatininclearance ≥45 mL/min (målt eller beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formel). Estimerede glomerulære filtrationshastighed ved CKD-EPI >60 mL/min,
   9. endokrint system: thyroideastimulerende hormon inden for normale grænser,
   10. hjerte-kar-system: udstødningsfraktion ≥50% ved ekkokardiogram.

9. Krav til prævention for mænd eller kvinder:

   a. Kvindelige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de hverken er gravide eller ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder: i. Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER er en WOCBP og anvender en præventionsmetode, der er høj effektiv (med en fiaskorate på <1% om året), med lav brugerafhængighed, i løbet af studieperioden (deltagere, der modtager monoterapi) eller 180 dage (deltagere, der modtager pembrolizumab) efter den sidste dosis af studibehandling og accepterer ikke at donere æg (ova, oocytter) til formålet med reproduktion i denne periode. Investigatoren skal evaluere effektiviteten af præventionsmetoden i forhold til den første dosis af studibehandling.

   ii. En WOCBP skal have en negativ højfølsom graviditetstest (urin eller serum, som krævet af lokale forskrifter) inden for 72 timer før den første dosis af studieintervention. Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.

   Investigatoren er ansvarlig for gennemgang af medicinsk historie, menstruationshistorik og nylig seksuel aktivitet for at reducere risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

   b. Mandlige deltagere vil acceptere at anvende prævention.

10. Deltagere skal være villige og i stand til at kommunikere og deltage i hele studiet.
11. Deltagere skal kunne og være villige til at overholde studievurderinger og studiekrav.
12. Deltagere skal kunne forstå og være villige til at underskrive et Informeret Samtykke Formular (ICF) og overholde studierestriktionerne.

Eksklusionskriterier -

Deltagere vil blive ekskluderet fra studiet, hvis de opfylder et hvilket som helst af følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Malignitet andet end sygdom under undersøgelse med undtagelse af dem, som deltageren har været sygdom-fri i mere end 2 år for og ikke forventes at påvirke deltagerens sikkerhed eller studiens endepunkter. Kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft er tilladt.
2. Symptomatiske centralnervesystem (CNS) metastaser eller asymptomatiske CNS metastaser, der har krævet steroider inden for 2 uger før første dosis af studibehandling.
3. Deltagere med carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal spredning er ekskluderet uanset klinisk stabilitet. Bemærk: Deltagere med kontrollerede hjerne metastaser vil blive tilladt, men skal have gennemført radioterapi eller kirurgi for CNS metastaser >2 uger før studie start. Deltagere skal være neurologisk stabile, uden nye neurologiske deficit ved klinisk undersøgelse, og uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (som skal udføres under studie screening).
4. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk sygdomsmodificerende eller immunosuppressiv behandling inden for de sidste 2 år. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.

5. Samtidig medicinsk tilstand, der kræver anvendelse af systemisk immunosuppressiv behandling inden for 28 dage før den første dosis af studibehandling. Fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorption, inklusive topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider, kan fortsættes, hvis deltageren er på en stabil dosis, såsom:

   1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller ækvivalent
   3. Steroider som premedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning premedicinering).
6. Nuværende ustabil lever- eller galdesygsdom efter investigatoren vurdering defineret ved tilstedeværelse af ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, øsofagus- eller mavevaricer, persistierende gulsot eller cirrose. Stabil kronisk leversygdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdeblæresten) eller hepatobiliær involvering af malignitet er acceptabel, hvis deltageren ellers opfylder indgangskriterier.
7. Historie for vaskulitis på noget tidspunkt før studibehandling.
8. Evidens eller historie for signifikant aktiv blødning eller alvorlig koagulationsdysfunktion inden for de sidste 6 måneder før modtagelse af den første dosis af studibehandling.
9. Kendt human immundefekt virus infektion, og aktiv og kronisk hepatitis B, eller hepatitis C.
10. Deltagere med enhver form for aktiv infektion, uanset igangværende systemisk behandling.
11. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved brug af Fridericias metode >450 msek eller QTcF >480 msek for deltagere med bundelgrenblok. En QTcF er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens ifølge Fridericias formel, maskinaflæst eller manuelt gennemset.
12. Nylig historie (inden for de sidste 6 måneder) af akut divertikulitis, inflammatorisk tarmsygdom, intraabdominal absces eller gastrointestinal obstruction.
13. Nylig historie af allergen desensibiliseringsterapi inden for 4 uger fra start af studibehandling.
14. Historie eller evidens for kardiovaskulær risiko inklusive et af følgende: Nylig (inden for de sidste 6 måneder) historie for alvorlig ukontrolleret cardial arytmi eller klinisk signifikante elektrokardiogram (ECG) abnormaliteter inklusive andengrads (Type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blok; kardiomyopati, myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina pectoris), koronar angioplastik, stenting eller bypass operation inden for de sidste 6 måneder før inddeling; klinisk ukontrolleret hypertension, kongestiv hjerteinsufficiens (Klasse II, III eller IV) som defineret af New York Heart Association funktionel klassifikationssystem.
15. Nylig (inden for de sidste 6 måneder) historie for symptomatisk perikarditis.
16. Historie for idiopatisk lungfibrose, interstitiel lungesygdom eller organiserende pneumoni, eller evidens for aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. Bemærk: Post-stråleændringer i lungen relateret til tidligere radioterapi og/eller asymptomatisk stråleinduceret pneumonitis, der ikke kræver behandling, kan være tilladt, hvis enighed opnås mellem investigatoren og sponsor.
17. Historie for (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.
18. Nylig historie (inden for 6 måneder) af ukontrollerede symptomatiske ascites eller pleuraeffusioner.
19. Enhver alvorlig og/eller ustabil forudgående medicinsk, psykiatrisk lidelse eller anden tilstand, der kunne forstyrre deltagerens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af studiprocedurerne.
20. Er eller har en umiddelbar familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/legal værge, søskende eller barn), der er undersøgelsessted eller sponsor personale direkte involveret med dette studie, medmindre prospektiv institutional review board (IRB)/etisk komité (EC) godkendelse (af formand eller stedfortræder) er givet, der tillader undtagelse fra dette kriterium for en specifik deltager.

21. Tidligere behandling med følgende midler:

    1. Checkpoint-hæmmere, inklusive Programmeret celdedød protein - 1 (PD-1), Programmeret celdedød ligand - 1 (PD-L1) og cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4-hæmmere inden for 28 dage
    2. Kræftbehandling eller undersøgelsesterapi inden for 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortere
    3. Tidligere stråleterapi: tilladelig hvis mindst 1 ikke-bestrålet målbar læsion er tilgængelig for vurdering ifølge RECIST version 1.1 eller hvis en enkelt målbar læsion blev bestrålet, objektiv progression er dokumenteret. En washout på mindst 28 dage før start af studibehandling for stråling af enhver tiltenkt anvendelse til ekstremiteter for knoglemetastaser og 28 dage for stråling til brystkasse, hjerne eller viscerale organer er påkrævet. Palliativ stråling er tilladelig på ethvert tidspunkt før eller under studiet.
22. Modtagelse af enhver levende vaccine inden for 30 dage fra start af studibehandling.
23. Tidligere allogen eller autolog knoglemarvstransplantation eller anden organ transplantation.
24. Toksicitet fra tidligere behandling inklusive: Toksicitet ≥ Grad 3 relateret til tidligere immunterapi og som førte til studiebehandlingsafbrydelse; toksicitet relateret til tidligere behandling, der ikke er aftaget til ≤ Grad 1 (undtagen alopeci, høretab eller ≤ Grad 2 neuropati eller endokrinopati håndteret med erstatningsterapi).
25. Modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocyt koloni-stimulerende faktor [G-CSF], Granulocyt makrofag koloni stimulerende faktor [GM-CSF] og rekombinant erytropoietin) inden for 14 dage før den første dosis af studibehandling.
26. Stor kirurgi ≤28 dage før den første dosis af studibehandling. Deltagere skal også være fuldstændig kommet sig efter enhver kirurgi (stor eller lille) og/eller dens komplikationer før start af studibehandling.
27. Kendt stof- eller alkoholmisbrug.
28. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et hvilket som helst af hjælpestofferne i IMP eller checkpoint-hæmmer.