Uno studio per testare una nuova immunoterapia, ABX-001, da sola e in combinazione con il farmaco commercializzato, Pembrolizumab, per il trattamento di tumori precedentemente trattati con altre terapie

Criteri di inclusione-

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. Il partecipante deve essere in grado di fornire il consenso e avere almeno 18 anni al momento della firma del consenso informato.

2. Partecipanti con tumori solidi avanzati/recidivanti.

   Parte A: Partecipanti che hanno progredito nonostante la terapia standard O sono intolleranti alla terapia standard, O per i quali non esiste una terapia standard.

   Parte B: Partecipante con malattia localmente avanzata o metastatica confermata istologicamente, che ha progredito nonostante la terapia standard O è intollerante alla terapia standard, O per il quale non esiste una terapia standard. Il partecipante deve aver ricevuto pembrolizumab come standard di cura approvato e avere resistenza primaria refrattaria o resistenza secondaria acquisita. I partecipanti devono avere una lesione tumorale suscettibile di biopsia e devono avere un'altra lesione che può essere seguita per la risposta.

   Come definito dalla Society for Immunotherapy of Cancer:

   Resistenza primaria/refrattarietà all'anti-ligando della morte cellulare programmata 1 [anti-PD-(L)1]: esposizione minima al farmaco di 8-12 settimane o 2 dosi di immunoterapia senza beneficio, definita come malattia progressiva (PD) al momento della prima valutazione programmata di malattia stabile (SD) della durata inferiore a 6 mesi.

   Resistenza secondaria: partecipanti che sperimentano progressione della malattia dopo risposta completa (CR)/risposta parziale (PR) o SD ≥6 mesi o esposizione al trattamento immunoterapico.

3. Documentazione istologica o citologica di un tumore solido avanzato.
4. I partecipanti sono disposti a sottoporsi a procedure di biopsia tumorale. Per le biopsie tumorali allo screening, è accettabile se un partecipante ha effettuato una biopsia entro 3 mesi dallo screening e/o durante o dopo la linea di terapia più recente (senza terapia antitumorale intermedia), se c'è materiale sufficiente per soddisfare i requisiti.
5. Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1. Lesioni palpabili che sono misurabili mediante valutazioni radiologiche o fotografiche possono essere utilizzate come unica lesione misurabile.
6. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

8. Funzioni d'organo adeguate:

   1. conteggio assoluto dei neutrofili ≥1,5 × 10^9/Litro,
   2. emoglobina ≥90 g/L,
   3. piastrine ≥100 × 10^9/Litro,
   4. conteggio dei linfociti ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale (a meno che il partecipante non stia assumendo anticoagulanti) <1,5 volte il limite superiore del normale (ULN),
   6. bilirubina totale ≤1,5 volte ULN, tranne per i partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale <3,0 mg/dL,
   7. aspartato transaminasi/alanina aminotransferasi ≤2,5 volte ULN, per partecipanti con metastasi/infiltrazione tumorale epatica ≤5 volte ULN,
   8. sistema renale: clearance della creatinina ≥45 mL/min (misurata o calcolata con la formula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]). Filtrazione glomerulare stimata con CKD-EPI >60 mL/min,
   9. sistema endocrino: ormone tireostimolante entro limiti normali,
   10. sistema cardiaco: frazione di eiezione ≥50% all'ecocardiogramma.

9. Requisiti contraccettivi maschili o femminili:

   a. Le partecipanti di sesso femminile sono eleggibili a partecipare se non sono in gravidanza o allattamento, e almeno una delle seguenti condizioni si applica: i. Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE è una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, durante il periodo dello studio (partecipanti in monoterapia) o 180 giorni (partecipanti che ricevono pembrolizumab) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e accetta di non donare ovuli (ovaie, ovociti) a scopo riproduttivo durante questo periodo. Lo sperimentatore dovrebbe valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio.

   ii. Una WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero, come richiesto dalle normative locali) entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento in studio. Se un test delle urine non può essere confermato negativo (es. risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierologico. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierologico è positivo.

   Lo sperimentatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

   b. I partecipanti maschi acconsentiranno a utilizzare la contraccezione.

10. I partecipanti devono essere disposti e in grado di comunicare e partecipare all'intero studio.
11. I partecipanti devono essere in grado e disposti a rispettare le valutazioni dello studio e i requisiti dello studio.
12. I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un modulo di consenso informato (ICF) e a rispettare le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione -

I partecipanti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. Malignità diversa dalla malattia in studio con l'eccezione di quelle per le quali il partecipante è libero da malattia da più di 2 anni e non si prevede che influiscano sulla sicurezza del partecipante o sugli endpoint dello studio. È permesso il carcinoma cutaneo non melanoma trattato con intento curativo.
2. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi asintomatiche del SNC che hanno richiesto steroidi entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. I partecipanti con meningite carcinomatosa o diffusione leptomeningea sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica. Nota: Saranno permessi partecipanti con metastasi cerebrali controllate ma devono aver completato la radioterapia o l'intervento chirurgico per metastasi del SNC >2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I partecipanti devono essere neurologicamente stabili, senza nuovi deficit neurologici all'esame clinico e senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane alla ripetizione dell'imaging (che dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio).
4. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico modificante la malattia o immunosoppressore negli ultimi 2 anni. È permessa la terapia sostitutiva (es. tiroxina o terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).

5. Condizione medica concomitante che richiede l'uso di trattamento immunosoppressore sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Possono essere continuate dosi fisiologiche di corticosteroidi per il trattamento di endocrinopatie o steroidi con assorbimento sistemico minimo, inclusi corticosteroidi topici, inalatori o intranasali, se il partecipante è a dosaggio stabile, come:

   1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (es. iniezione intra-articolare)
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. premedicazione per TC).
6. Malattia epatica o biliare instabile attuale per valutazione dello sperimentatore definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi. Malattia epatica cronica stabile (inclusa sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici) o coinvolgimento epatobiliare della malignità è accettabile se il partecipante soddisfa comunque i criteri di ingresso.
7. Storia di vasculite in qualsiasi momento prima del trattamento in studio.
8. Evidenza o storia di sanguinamento attivo significativo o grave disfunzione della coagulazione negli ultimi 6 mesi prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.
9. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota, ed epatite B attiva e cronica, o epatite C.
10. Partecipanti con qualsiasi tipo di infezione attiva, indipendentemente dal trattamento sistemico in corso.
11. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia >450 msec o QTcF >480 msec per partecipanti con blocco di branca. Un QTcF è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiica secondo la formula di Fridericia, letto dalla macchina o letto manualmente.
12. Storia recente (negli ultimi 6 mesi) di diverticolite acuta, malattia infiammatoria intestinale, ascesso intra-addominale o ostruzione gastrointestinale.
13. Storia recente di terapia di desensibilizzazione allergenica entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
14. Storia o evidenza di rischio cardiovascolare inclusa una delle seguenti: Storia recente (negli ultimi 6 mesi) di aritmia cardiaca grave non controllata o anomalie elettrocardiografiche (ECG) clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o di terzo grado; cardiomiopatia, infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina pectoris instabile), angioplastica coronarica, stent o bypass aorto-coronarico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento; ipertensione clinicamente non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (Classe II, III o IV) come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.
15. Storia recente (negli ultimi 6 mesi) di pericardite sintomatica.
16. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale o polmonite organizzativa, o evidenza di polmonite attiva non infettiva. Nota: I cambiamenti post-radiazione nel polmone correlati a radioterapia precedente e/o polmonite indotta da radiazioni asintomatica che non richiede trattamento possono essere permessi se concordato dallo sperimentatore e dallo sponsor.
17. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite attuale.
18. Storia recente (entro 6 mesi) di ascite sintomatica non controllata o versamenti pleurici.
19. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica preesistente grave e/o instabile, o altra condizione che potrebbe interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o l'adesione alle procedure dello studio.
20. È o ha un familiare immediato (es. coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che è personale del sito di sperimentazione o dello sponsor direttamente coinvolto in questo studio, a meno che non venga data l'approvazione prospettica del comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico (EC) (da parte del presidente o delegato) che consenta un'eccezione a questo criterio per un partecipante specifico.

21. Trattamento precedente con i seguenti agenti:

    1. Inibitori dei checkpoint, inclusi Proteina 1 di morte cellulare programmata (PD-1), Ligando 1 di morte cellulare programmata (PD-L1) e inibitori dell'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici entro 28 giorni
    2. Terapia antitumorale o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve
    3. Precedente radioterapia: permessa se è disponibile almeno 1 lesione misurabile non irradiata per la valutazione secondo RECIST versione 1.1 o se una lesione misurabile solitaria è stata irradiata, è documentata la progressione oggettiva. È richiesto un washout di almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per radiazioni di qualsiasi uso previsto agli arti per metastasi ossee e 28 giorni per radiazioni al torace, cervello o organi viscerali. La radioterapia palliativa è permessa in qualsiasi momento prima o durante lo studio.
22. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
23. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o autologo o altro trapianto di organo solido.
24. Tossicità da trattamento precedente inclusa: Tossicità ≥ Grado 3 correlata a precedente immunoterapia e che ha portato all'interruzione del trattamento in studio; tossicità correlata a trattamento precedente che non si è risolta a ≤ Grado 1 (tranne alopecia, perdita dell'udito o neuropatia ≤ Grado 2 o endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva).
25. Ricezione di trasfusione di emoderivati (inclusi piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (incluso fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], Fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi [GM-CSF] ed eritropoietina ricombinante) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
26. Chirurgia maggiore ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono anche essersi completamente ripresi da qualsiasi intervento chirurgico (maggiore o minore) e/o dalle sue complicanze prima di iniziare il trattamento in studio.
27. Noto abuso di droghe o alcol.
28. Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti dell'IMP o dell'inibitore dei checkpoint.