Studie testující novou imunoterapii ABX-001 samostatně a v kombinaci s registrovaným léčivým přípravkem pembrolizumabem pro léčbu nádorů dříve léčených jinými terapiemi

Kritéria pro zařazení -

Účastníci musí na screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria, pokud není uvedeno jinak:

1. Účastník musí být schopen dát souhlas a musí být ve věku alespoň 18 let v době podepsání informovaného souhlasu.

2. Účastníci s pokročilými/recidivujícími solidními nádory.

   Část A: Účastníci, u kterých došlo k progresi navzdory standardní léčbě NEBO jsou nesnášenliví vůči standardní léčbě, NEBO pro které neexistuje standardní léčba.

   Část B: Účastník má histologicky potvrzené lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění, u kterého došlo k progresi navzdory standardní léčbě NEBO jsou nesnášenliví vůči standardní léčbě, NEBO pro které neexistuje standardní léčba. Účastník musel dostávat pembrolizumab jako schválený standard péče a mít primární refrakterní nebo získanou sekundární rezistenci. Účastníci musí mít nádorovou lézi vhodnou pro biopsii a musí mít další lézi, kterou lze sledovat pro hodnocení odpovědi.

   Podle definice Společnosti pro imunoterapii rakoviny:

   Primární rezistence/refrakternost k anti-programované buněčné smrti ligand-1 [anti-PD-(L)1]: minimální expozice léku 8 až 12 týdnů nebo 2 dávky imunoterapie bez prokázaného přínosu, definováno jako progresivní onemocnění (PD) v době prvního plánovaného hodnocení stabilního onemocnění (SD) trvajícího méně než 6 měsíců.

   Sekundární rezistence: účastníci, u kterých došlo k progresi onemocnění po dosažení kompletní remise (CR)/parciální remise (PR) nebo SD ≥6 měsíců nebo po expozici imunoterapii.

3. Histologická nebo cytologická dokumentace pokročilého solidního nádoru.
4. Účastníci jsou ochotni podstoupit procedury nádorové biopsie. Pro nádorové biopsie při screeningu je přijatelné, pokud účastník měl biopsii do 3 měsíců od screeningu a/nebo během nebo po nejnovější linii léčby (bez intervenční protinádorové léčby), pokud je dostatek materiálu pro splnění požadavků.
5. Měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1. Hmatné léze, které jsou měřitelné radiologickým nebo fotografickým hodnocením, mohou být použity jako jediná měřitelná léze.
6. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Předpokládaná délka života alespoň 12 týdnů.

8. Adekvátní orgánové funkce:

   1. absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/litr,
   2. hemoglobin ≥90 g/l,
   3. trombocyty ≥100 × 10^9/litr,
   4. počet lymfocytů ≥0,5 × 10^9/l (500 / ml)
   5. protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr a parciální tromboplastinový čas (pokud účastník nedostává antikoagulancia) <1,5násobek horní hranice normálu (ULN),
   6. celkový bilirubin ≤1,5násobek ULN, kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl,
   7. aspartát transamináza/alanin aminotransferáza ≤2,5násobek ULN, pro účastníky s jaterními metastázami/nádorovou infiltrací ≤5násobek ULN,
   8. ledvinný systém: clearance kreatininu ≥45 ml/min (měřeno nebo vypočteno vzorcem CKD-EPI). Odhadovaná glomerulární filtrace podle CKD-EPI >60 ml/min,
   9. endokrinní systém: tyreoidální stimulační hormon v normálních mezích,
   10. srdeční systém: ejekční frakce ≥50% echokardiograficky.

9. Požadavky na antikoncepci u mužů nebo žen:

   a. Ženské účastnice jsou způsobilé k účasti, pokud nejsou těhotné ani nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: i. Není ženou s reprodukčním potenciálem (WOCBP) NEBO je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1% ročně), s nízkou uživatelskou závislostí, během studie (účastníci dostávající monoterapii) nebo 180 dnů (účastníci dostávající pembrolizumab) po poslední dávce studijní léčby a souhlasí, že během tohoto období nebude darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely reprodukce. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní léčby.

   ii. WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum, podle místních předpisů) do 72 hodin před první dávkou studijního zásahu. Pokud nelze potvrdit negativitu močového testu (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek sérového těhotenského testu pozitivní.

   Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační historie a nedávné sexuální aktivity, aby snížil riziko zařazení ženy s časným neodhaleným těhotenstvím.

   b. Mužští účastníci souhlasí s používáním antikoncepce.

10. Účastníci musí být ochotni a schopni komunikovat a účastnit se celé studie.
11. Účastníci musí být schopni a ochotni dodržovat studijní hodnocení a studijní požadavky.
12. Účastníci musí být schopni porozumět a ochotni podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a dodržovat studijní omezení.

Kritéria vyloučení -

Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud na screeningové návštěvě splní některé z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

1. Zhoubný nádor jiný než studované onemocnění, s výjimkou těch, od kterých je účastník bez onemocnění déle než 2 roky a neočekává se, že by ovlivnily bezpečnost účastníka nebo cíle studie. Je povolena radikálně léčená nemelanomová rakovina kůže.
2. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo asymptomatické metastázy CNS, které vyžadovaly steroidy do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
3. Účastníci s karcinomatózní meningitidou nebo leptomeningeálním šířením jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu. Poznámka: Účastníci s kontrolovanými mozkovými metastázami budou povoleni, ale musí mít dokončenou radioterapii nebo chirurgický zákrok pro metastázy CNS >2 týdny před vstupem do studie. Účastníci musí být neurologicky stabilní, bez nových neurologických deficitů na klinickém vyšetření a bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (které by mělo být provedeno během studijního screeningu).
4. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou modifikující onemocnění nebo imunosupresivní léčbu během posledních 2 let. Náhradní terapie (např. tyroxin nebo fyziologická kortikosteroidní náhradní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) je povolena.

5. Současný zdravotní stav vyžadující použití systémové imunosupresivní léčby do 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Fyziologické dávky kortikosteroidů pro léčbu endokrinopatií nebo steroidy s minimální systémovou absorpcí, včetně topických, inhalačních nebo intranazálních kortikosteroidů, mohou být pokračovány, pokud je účastník na stabilní dávce, jako jsou:

   1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
   3. Steroidy jako premedikace pro hypersenzitivní reakce (např. premedikace pro CT vyšetření).
6. Aktuálně nestabilní jaterní nebo žlučové onemocnění podle hodnocení zkoušejícího definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminemie, jícnových nebo žaludečních varixů, perzistující žloutenky nebo cirhózy. Stabilní chronické jaterní onemocnění (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignitou je přijatelné, pokud účastník jinak splňuje vstupní kritéria.
7. Anamnéza vaskulitidy kdykoli před studijní léčbou.
8. Důkaz nebo anamnéza významného aktivního krvácení nebo závažné koagulační dysfunkce během posledních 6 měsíců před přijetím první dávky studijní léčby.
9. Známá infekce virem lidské imunodeficience a aktivní a chronická hepatitida B nebo hepatitida C.
10. Účastníci s jakýmkoli druhem aktivní infekce, bez ohledu na probíhající systémovou léčbu.
11. QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody >450 msec nebo QTcF >480 msec pro účastníky s blokem raménka. QTcF je QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci podle Fridericiova vzorce, strojově čtený nebo ručně přečtený.
12. Nedávná anamnéza (v průběhu posledních 6 měsíců) akutní divertikulitidy, zánětlivého onemocnění střev, intraabdominálního abscesu nebo gastrointestinální obstrukce.
13. Nedávná anamnéza desenzibilizační terapie alergenů do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
14. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujícího: Nedávná (v průběhu posledních 6 měsíců) anamnéza závažných nekontrolovaných srdečních arytmií nebo klinicky významných abnormalit elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulárního bloku druhého stupně (Typ II) nebo třetího stupně; kardiomyopatie, infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika, stentování nebo bypass během posledních 6 měsíců před zařazením; klinicky nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV) podle funkční klasifikační systém New York Heart Association.
15. Nedávná (v průběhu posledních 6 měsíců) anamnéza symptomatické perikarditidy.
16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, intersticiálního plicního onemocnění nebo organizující se pneumonie, nebo důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy. Poznámka: Postradiační změny v plicích související s předchozí radioterapií a/nebo asymptomatická radiačně indukovaná pneumonitida nevyžadující léčbu mohou být povoleny, pokud s tím souhlasí zkoušející a zadavatel.
17. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
18. Nedávná anamnéza (do 6 měsíců) nekontrolovaných symptomatických ascitů nebo pleurálních výpotků.
19. Jakékoli závažné a/nebo nestabilní předchozí lékařské, psychiatrické onemocnění nebo jiný stav, který by mohl interferovat s bezpečností účastníka, získáním informovaného souhlasu nebo dodržováním studijních procedur.
20. Je nebo má bezprostředního člena rodiny (např. manžel/manželka, rodič/zákonný zástupce, sourozenec nebo dítě), který je personálem zkoušejícího pracoviště nebo zadavatele přímo zapojeným do této studie, pokud není udělen předchozí souhlas institucionální revizní komise (IRB)/etické komise (EC) (předsedou nebo zmocněným zástupcem) umožňující výjimku z tohoto kritéria pro konkrétního účastníka.

21. Předchozí léčba následujícími látkami:

    1. Inhibitory kontrolních bodů včetně proteinu programované buněčné smrti-1 (PD-1), ligandu programované buněčné smrti-1 (PD-L1) a inhibitorů antigenu asociovaného s cytotoxickými T-lymfocyty-4 do 28 dnů
    2. Protinádorová terapie nebo experimentální terapie do 28 dnů nebo 5 poločasů rozpadu léku, podle toho, co je kratší
    3. Předchozí radioterapie: přípustná, pokud je k dispozici alespoň 1 neozařovaná měřitelná léze pro hodnocení podle RECIST verze 1.1 nebo pokud byla ozařována solitární měřitelná léze, je dokumentována objektivní progrese. Je vyžadována doba vymývání alespoň 28 dnů před zahájením studijní léčby pro ozařování jakéhokoli zamýšleného použití na končetiny pro kostní metastázy a 28 dnů pro ozařování hrudníku, mozku nebo viscerálních orgánů. Paliativní ozařování je přípustné kdykoli před nebo během studie.
22. Příjem jakékoli živé vakcíny do 30 dnů od začátku studijní léčby.
23. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo jiná transplantace solidního orgánu.
24. Toxicita z předchozí léčby včetně: Toxicity ≥ Stupeň 3 související s předchozí imunoterapií a která vedla k ukončení studijní léčby; toxicity související s předchozí léčbou, která se nevyřešila na ≤ Stupeň 1 (s výjimkou alopecie, ztráty sluchu nebo ≤ Stupně 2 neuropatie nebo endokrinopatie léčené náhradní terapií).
25. Transfúze krevních produktů (včetně trombocytů nebo erytrocytů) nebo podání kolonie stimulujících faktorů (včetně granulocytového kolonie stimulujícího faktoru [G-CSF], granulocytárně-makrofágového kolonie stimulujícího faktoru [GM-CSF] a rekombinantního erytropoetinu) do 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
26. Velký chirurgický výkon ≤28 dnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci se také musí plně zotavit z jakéhokoli chirurgického výkonu (velkého nebo malého) a/nebo jeho komplikací před zahájením studijní léčby.
27. Známé zneužívání drog nebo alkoholu.
28. Přecitlivělost na účinnou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek IMP nebo inhibitoru kontrolního bodu.