Un estudio para probar una nueva inmunoterapia, ABX-001, sola y en combinación con el medicamento comercializado, Pembrolizumab, para el tratamiento de tumores previamente tratados con otras terapias

Criterios de inclusión-

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. El participante debe ser capaz de dar su consentimiento y tener al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.

2. Participantes con tumores sólidos avanzados/recurrentes.

   Parte A: Participantes que han progresado a pesar del tratamiento estándar O son intolerantes al tratamiento estándar, O para quienes no existe tratamiento estándar.

   Parte B: Participante con enfermedad localmente avanzada o metastásica confirmada histológicamente, que han progresado a pesar del tratamiento estándar O son intolerantes al tratamiento estándar, O para quienes no existe tratamiento estándar. El participante debe haber recibido pembrolizumab como estándar de cuidado aprobado y tener resistencia primaria refractaria o resistencia secundaria adquirida. Los participantes deben tener una lesión tumoral susceptible de biopsia y deben tener otra lesión que pueda ser seguida para respuesta.

   Según lo definido por la Sociedad para Inmunoterapia del Cáncer:

   Resistencia primaria/refractariedad a anti-ligando de muerte programada 1 [anti-PD-(L)1]: exposición mínima al fármaco de 8 a 12 semanas o 2 dosis de inmunoterapia sin beneficio, definido como enfermedad progresiva (PD) en el momento de la primera evaluación planificada de enfermedad estable (SD) que dura menos de 6 meses.

   Resistencia secundaria: participantes que experimentan progresión de la enfermedad tras respuesta completa (CR)/respuesta parcial (PR) o SD ≥6 meses o exposición al tratamiento de inmunoterapia.

3. Documentación histológica o citológica de un tumor sólido avanzado.
4. Los participantes están dispuestos a someterse a procedimientos de biopsia tumoral. Para biopsias tumorales en la selección, es aceptable si un participante tiene una biopsia dentro de los 3 meses previos al screening y/o durante o después de la línea de terapia más reciente (sin terapia anticancerosa intermedia), si hay material suficiente para cumplir los requisitos.
5. Enfermedad medible según RECIST versión 1.1. Las lesiones palpables que sean medibles por evaluaciones radiológicas o fotográficas pueden utilizarse como única lesión medible.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Expectativa de vida de al menos 12 semanas.

8. Funciones orgánicas adecuadas:

   1. recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/Litro,
   2. hemoglobina ≥90 g/L,
   3. plaquetas ≥100 × 10^9/Litro,
   4. recuento de linfocitos ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. tiempo de protrombina/relación normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial (a menos que el participante reciba anticoagulantes) <1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN),
   6. bilirrubina total ≤1,5 veces ULN, excepto para participantes con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total <3,0 mg/dL,
   7. aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa ≤2,5 veces ULN, para participantes con metástasis hepáticas/infiltración tumoral ≤5 veces ULN,
   8. sistema renal: aclaramiento de creatinina ≥45 mL/min (medido o calculado por la fórmula de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI]). Tasa de filtración glomerular estimada por CKD-EPI >60 mL/min,
   9. sistema endocrino: hormona estimulante de la tiroides dentro de límites normales,
   10. sistema cardíaco: fracción de eyección ≥50% por ecocardiograma.

9. Requisitos de anticoncepción masculina o femenina:

   a. Las participantes femeninas son elegibles para participar si no están embarazadas ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: i. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O es una WOCBP y utiliza un método anticonceptivo altamente efectivo (con una tasa de fallo de <1% por año), con baja dependencia del usuario, durante el período de estudio (participantes que reciben monoterapia) o 180 días (participantes que reciben pembrolizumab) después de la última dosis del tratamiento en estudio y acepta no donar óvulos (ova, ovocitos) con fines de reproducción durante este período. El investigador debe evaluar la efectividad del método anticonceptivo en relación con la primera dosis del tratamiento en estudio.

   ii. Una WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa altamente sensible (orina o suero, según requieran las regulaciones locales) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo.

   El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo temprano no detectado.

   b. Los participantes masculinos acordarán utilizar anticoncepción.

10. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de comunicarse y participar en todo el estudio.
11. Los participantes deben poder y estar dispuestos a cumplir con las evaluaciones del estudio y los requisitos del estudio.
12. Los participantes deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un Formulario de Consentimiento Informado (FCI) y acatar las restricciones del estudio.

Criterios de exclusión -

Los participantes serán excluidos del estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Malignidad distinta de la enfermedad en estudio, con excepción de aquellas de las cuales el participante ha estado libre de enfermedad durante más de 2 años y no se espera que afecten la seguridad del participante o los objetivos del estudio. Se permite el cáncer de piel no melanoma tratado curativamente.
2. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis asintomáticas del SNC que han requerido esteroides dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento en estudio.
3. Se excluyen participantes con meningitis carcinomatosa o diseminación leptomeníngea independientemente de la estabilidad clínica. Nota: Se permitirán participantes con metástasis cerebrales controladas pero deben haber completado radioterapia o cirugía para metástasis del SNC >2 semanas antes de la entrada al estudio. Los participantes deben estar neurológicamente estables, sin nuevos déficits neurológicos en el examen clínico, y sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas por imagen repetida (que debe realizarse durante el screening del estudio).
4. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento modificador de la enfermedad o inmunosupresor sistémico en los últimos 2 años. Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).

5. Condición médica concurrente que requiera el uso de tratamiento inmunosupresor sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento en estudio. Pueden continuarse dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de endocrinopatías o esteroides con absorción sistémica mínima, incluidos corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales, si el participante está en una dosis estable, como:

   1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular)
   2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
   3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para TAC).
6. Enfermedad hepática o biliar inestable actual según evaluación del investigador, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. Se acepta enfermedad hepática crónica estable (incluyendo síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos) o afectación hepatobiliar de malignidad si el participante cumple con los criterios de entrada.
7. Historia de vasculitis en cualquier momento antes del tratamiento del estudio.
8. Evidencia o historia de sangrado activo significativo o disfunción grave de la coagulación dentro de los últimos 6 meses antes de recibir la primera dosis del tratamiento en estudio.
9. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, y hepatitis B activa y crónica, o hepatitis C.
10. Participantes con cualquier tipo de infección activa, independientemente del tratamiento sistémico en curso.
11. Intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca usando el método de Fridericia >450 mseg o QTcF >480 mseg para participantes con bloqueo de rama. Un QTcF es el intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia, leído por máquina o revisado manualmente.
12. Historia reciente (dentro de los últimos 6 meses) de diverticulitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal.
13. Historia reciente de terapia de desensibilización a alérgenos dentro de las 4 semanas de iniciar el tratamiento del estudio.
14. Historia o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes: Historia reciente (dentro de los últimos 6 meses) de arritmia cardíaca grave no controlada o anormalidades significativas en el electrocardiograma (ECG) incluyendo bloqueo auriculoventricular de segundo grado (Tipo II) o tercer grado; miocardiopatía, infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluyendo angina inestable), angioplastia coronaria, stent o bypass dentro de los últimos 6 meses antes de la inscripción; hipertensión clínicamente no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II, III o IV) según lo definido por el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.
15. Historia reciente (dentro de los últimos 6 meses) de pericarditis sintomática.
16. Historia de fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía organizada, o evidencia de neumonía activa no infecciosa. Nota: Los cambios post-radiación en el pulmón relacionados con radioterapia previa y/o neumonitis por radiación asintomática que no requiera tratamiento pueden permitirse si el investigador y el patrocinador están de acuerdo.
17. Historia de neumonía (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonía actual.
18. Historia reciente (dentro de 6 meses) de ascitis sintomática no controlada o derrames pleurales.
19. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable, u otra condición que podría interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
20. Es o tiene un familiar inmediato (por ejemplo, cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del sitio de investigación o del patrocinador directamente involucrado con este estudio, a menos que se otorgue la aprobación prospectiva de la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética (EC) (por el presidente o designado) permitiendo una excepción a este criterio para un participante específico.

21. Tratamiento previo con los siguientes agentes:

    1. Inhibidores de puntos de control, incluidos proteína de muerte programada 1 (PD-1), ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos dentro de 28 días
    2. Terapia anticancerosa o terapia experimental dentro de 28 días o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto
    3. Radioterapia previa: permisible si hay al menos 1 lesión medible no irradiada disponible para evaluación según RECIST versión 1.1 o si una lesión medible solitaria fue irradiada, se documenta progresión objetiva. Se requiere un período de lavado de al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio para radiación de cualquier uso previsto en las extremidades para metástasis óseas y 28 días para radiación en el tórax, cerebro u órganos viscerales. Se permite la radiación paliativa en cualquier momento antes o durante el estudio.
22. Recepción de cualquier vacuna viva dentro de los 30 días del inicio del tratamiento del estudio.
23. Trasplante previo de médula ósea alogénico o autólogo u otro trasplante de órgano sólido.
24. Toxicidad de tratamiento previo incluyendo: Toxicidad ≥ Grado 3 relacionada con inmunoterapia previa y que llevó a la discontinuación del tratamiento del estudio; toxicidad relacionada con tratamiento previo que no se ha resuelto a ≤ Grado 1 (excepto alopecia, pérdida auditiva o neuropatía ≤ Grado 2 o endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo).
25. Haber recibido transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] y eritropoyetina recombinante) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
26. Cirugía mayor ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes también deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía (mayor o menor) y/o sus complicaciones antes de iniciar el tratamiento del estudio.
27. Abuso conocido de drogas o alcohol.
28. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del IMP o inhibidor de puntos de control.