Une étude pour tester une nouvelle immunothérapie, ABX-001, seule et en association avec le médicament commercialisé, Pembrolizumab, pour le traitement de tumeurs préalablement traitées avec d'autres thérapies

Critères d'inclusion -

Les participants doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Le participant doit être capable de donner son consentement et avoir au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

2. Participants atteints de tumeurs solides avancées/récurrentes.

   Partie A : Participants ayant progressé malgré un traitement standard OU intolérants au traitement standard, OU pour lesquels aucun traitement standard n'existe.

   Partie B : Participant présentant une maladie localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement, ayant progressé malgré un traitement standard OU intolérant au traitement standard, OU pour lequel aucun traitement standard n'existe. Le participant doit avoir reçu du pembrolizumab comme traitement standard approuvé et présenter une résistance primaire réfractaire ou une résistance secondaire acquise. Les participants doivent avoir une lésion tumorale accessible à la biopsie et une autre lésion pouvant être suivie pour la réponse.

   Tel que défini par la Société pour l'immunothérapie du cancer :

   Résistance primaire/réfractaire à l'anti-ligand de mort cellulaire programmée 1 [anti-PD-(L)1] : exposition minimale au médicament de 8 à 12 semaines ou 2 doses d'immunothérapie sans bénéfice, défini comme une maladie progressive (PD) au moment de la première évaluation planifiée de maladie stable (SD) durant moins de 6 mois.

   Résistance secondaire : participants présentant une progression de la maladie suite à une réponse complète (CR)/réponse partielle (PR) ou une SD ≥6 mois ou une exposition au traitement immunothérapeutique.

3. Documentation histologique ou cytologique d'une tumeur solide avancée.
4. Les participants acceptent de subir des procédures de biopsie tumorale. Pour les biopsies tumorales au dépistage, il est acceptable qu'un participant ait subi une biopsie dans les 3 mois précédant le dépistage et/ou pendant ou après la dernière ligne de traitement (sans traitement anticancéreux intermédiaire), s'il y a suffisamment de matériel pour répondre aux exigences.
5. Maladie mesurable selon RECIST version 1.1. Les lésions palpables mesurables par évaluations radiologiques ou photographiques peuvent être utilisées comme seule lésion mesurable.
6. Statut performance Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

8. Fonctions organiques adéquates :

   1. numération neutrophile absolue ≥1,5 × 10^9/Litre,
   2. hémoglobine ≥90 g/L,
   3. plaquettes ≥100 × 10^9/Litre,
   4. numération lymphocytaire ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. temps de prothrombine/rapport international normalisé et temps de céphaline activée (sauf si le participant reçoit un anticoagulant) <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN),
   6. bilirubine totale ≤1,5 fois la LSN, sauf pour les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale <3,0 mg/dL,
   7. aspartate transaminase/alanine aminotransférase ≤2,5 fois la LSN, pour les participants avec métastases/infiltration tumorale hépatique ≤5 fois la LSN,
   8. système rénal : clairance de la créatinine ≥45 mL/min (mesurée ou calculée par la formule de collaboration épidémiologique sur la maladie rénale chronique [CKD-EPI]). Débit de filtration glomérulaire estimé par CKD-EPI >60 mL/min,
   9. système endocrinien : hormone thyréostimulante dans les limites normales,
   10. système cardiaque : fraction d'éjection ≥50% par échocardiogramme.

9. Exigences contraceptives pour hommes ou femmes :

   a. Les participantes sont éligibles si elles ne sont pas enceintes ou allaitantes, et si au moins une des conditions suivantes s'applique : i. N'est pas une femme en âge de procréer (FEP) OU est une FEP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec <1% par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, pendant la période de l'étude (participantes recevant une monothérapie) ou 180 jours (participantes recevant du pembrolizumab) après la dernière dose du traitement à l'étude et accepte de ne pas donner d'ovocytes (ovules, oocytes) à des fins de reproduction pendant cette période. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose du traitement à l'étude.

   ii. Une FEP doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum, selon les réglementations locales) dans les 72 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Si un test urinaire ne peut être confirmé négatif (par exemple, résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de l'étude si le résultat du test de grossesse sérique est positif.

   L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour réduire le risque d'inclure une femme avec une grossesse précoce non détectée.

   b. Les participants masculins accepteront d'utiliser une contraception.

10. Les participants doivent être volontaires et capables de communiquer et de participer à l'ensemble de l'étude.
11. Les participants doivent être capables et volontaires pour se conformer aux évaluations et exigences de l'étude.
12. Les participants doivent être capables de comprendre et volontaires pour signer un formulaire de consentement éclairé (FCE) et respecter les restrictions de l'étude.

Critères d'exclusion -

Les participants seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Malignité autre que la maladie étudiée, à l'exception de celles dont le participant est exempt depuis plus de 2 ans et qui ne devraient pas affecter la sécurité du participant ou les critères d'évaluation de l'étude. Un cancer de la peau non mélanome traité de manière curative est autorisé.
2. Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou métastases asymptomatiques du SNC ayant nécessité des stéroïdes dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Les participants atteints de méningite carcinomateuse ou de dissémination leptoméningée sont exclus, quelle que soit la stabilité clinique. Note : Les participants avec des métastases cérébrales contrôlées seront autorisés mais doivent avoir terminé la radiothérapie ou la chirurgie pour les métastases du SNC >2 semaines avant l'entrée dans l'étude. Les participants doivent être neurologiquement stables, sans nouveaux déficits neurologiques à l'examen clinique, et sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (qui doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude).
4. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement modificateur de maladie systémique ou immunosuppresseur dans les 2 dernières années. Un traitement de remplacement (par exemple, thyroxine ou corticostéroïde physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) est autorisé.

5. Affection médicale concomitante nécessitant l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les doses physiologiques de corticostéroïdes pour le traitement des endocrinopathies ou les stéroïdes avec absorption systémique minimale, y compris les corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux, peuvent être poursuivis si le participant est à dose stable, tels que :

   1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
   2. Corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
   3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication pour scanner).
6. Maladie hépatique ou biliaire instable actuelle selon l'évaluation de l'investigateur, définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques, d'ictère persistant ou de cirrhose. Une maladie hépatique chronique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou une implication hépatobiliaire de la malignité est acceptable si le participant répond par ailleurs aux critères d'entrée.
7. Antécédents de vascularite à tout moment avant le traitement de l'étude.
8. Preuve ou antécédents de saignement actif significatif ou de dysfonctionnement sévère de la coagulation dans les 6 derniers mois avant la première dose du traitement à l'étude.
9. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine connue, et hépatite B active et chronique, ou hépatite C.
10. Participants avec tout type d'infection active, indépendamment du traitement systémique en cours.
11. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la méthode de Fridericia >450 msec ou QTcF >480 msec pour les participants avec bloc de branche. Un QTcF est l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia, lu par machine ou relu manuellement.
12. Antécédents récents (dans les 6 derniers mois) de diverticulite aiguë, de maladie inflammatoire de l'intestin, d'abcès intra-abdominal ou d'obstruction gastrointestinale.
13. Antécédents récents de thérapie de désensibilisation aux allergènes dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
14. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire incluant l'un des éléments suivants : Antécédents récents (dans les 6 derniers mois) d'arythmie cardiaque grave non contrôlée ou d'anomalies significatives à l'électrocardiogramme (ECG) incluant un bloc atrioventriculaire du deuxième degré (Type II) ou du troisième degré ; cardiomyopathie, infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (incluant l'angine de poitrine instable), angioplastie coronaire, stenting, ou pontage dans les 6 mois précédant l'inclusion ; hypertension cliniquement non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive (Classe II, III ou IV) selon le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
15. Antécédents récents (dans les 6 derniers mois) de péricardite symptomatique.
16. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de maladie pulmonaire interstitielle, ou de pneumonie organisée, ou preuve de pneumonite active non infectieuse. Note : Les changements post-radiothérapie dans le poumon liés à une radiothérapie antérieure et/ou une pneumonite radio-induite asymptomatique ne nécessitant pas de traitement peuvent être autorisés si convenu par l'investigateur et le promoteur.
17. Antécédents de pneumonite (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonite actuelle.
18. Antécédents récents (dans les 6 mois) d'ascite symptomatique non contrôlée ou d'épanchements pleuraux.
19. Toute affection médicale, psychiatrique préexistante grave et/ou instable, ou autre condition pouvant interférer avec la sécurité du participant, l'obtention du consentement éclairé, ou la conformité aux procédures de l'étude.
20. Est ou a un membre de la famille immédiat (par exemple, conjoint, parent/tuteur légal, frère/sœur ou enfant) qui est un membre du personnel du site d'investigation ou du promoteur directement impliqué dans cette étude, sauf approbation prospective du comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique (EC) (par le président ou son délégué) accordant une exception à ce critère pour un participant spécifique.

21. Traitement antérieur avec les agents suivants :

    1. Inhibiteurs de points de contrôle, incluant la protéine de mort cellulaire programmée - 1 (PD-1), le ligand de mort cellulaire programmée - 1 (PD-L1), et les inhibiteurs de l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques dans les 28 jours
    2. Traitement anticancéreux ou traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus courte
    3. Radiothérapie antérieure : permise si au moins 1 lésion mesurable non irradiée est disponible pour évaluation selon RECIST version 1.1 ou si une lésion mesurable unique a été irradiée, une progression objective est documentée. Une période de washout d'au moins 28 jours avant le début du traitement à l'étude est requise pour toute irradiation prévue des extrémités pour métastases osseuses et 28 jours pour l'irradiation du thorax, du cerveau ou des organes viscéraux. La radiothérapie palliative est permise à tout moment avant ou pendant l'étude.
22. Réception de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude.
23. Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou autologue ou autre transplantation d'organe solide.
24. Toxicité due au traitement précédent incluant : Toxicité ≥ Grade 3 liée à une immunothérapie antérieure et ayant conduit à l'arrêt du traitement de l'étude ; toxicité liée au traitement antérieur qui n'est pas résolue à ≤ Grade 1 (sauf alopécie, perte auditive, ou neuropathie ≤ Grade 2 ou endocrinopathie gérée par traitement de remplacement).
25. Transfusion de produits sanguins (incluant les plaquettes ou les globules rouges) ou administration de facteurs de croissance (incluant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF], et l'érythropoïétine recombinante) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
26. Chirurgie majeure ≤28 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Les participants doivent également être complètement rétablis de toute chirurgie (majeure ou mineure) et/ou de ses complications avant de commencer le traitement de l'étude.
27. Abus connu de drogues ou d'alcool.
28. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du MPI ou de l'inhibiteur de points de contrôle.