Een studie om een nieuwe immunotherapie, ABX-001, alleen en in combinatie met het geregistreerde geneesmiddel, Pembrolizumab, te testen voor de behandeling van tumoren die eerder met andere therapieën zijn behandeld

Inclusiecriteria-

Deelnemers moeten voldoen aan alle volgende criteria tijdens het screeningsbezoek, tenzij anders vermeld:

1. Deelnemer moet in staat zijn om toestemming te geven en ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring.

2. Deelnemers met gevorderde/recidiverende solide tumoren.

   Deel A: Deelnemers bij wie de ziekte is gevorderd ondanks standaardtherapie OF die intolerant zijn voor standaardtherapie, OF voor wie geen standaardtherapie bestaat.

   Deel B: Deelnemer heeft histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, bij wie de ziekte is gevorderd ondanks standaardtherapie OF die intolerant zijn voor standaardtherapie, OF voor wie geen standaardtherapie bestaat. Deelnemer moet pembrolizumab hebben ontvangen als goedgekeurde standaardzorg en primaire refractaire of verworven secundaire resistentie hebben. Deelnemers moeten een tumorlaesie hebben die geschikt is voor biopsie en moeten een andere laesie hebben die gevolgd kan worden voor respons.

   Zoals gedefinieerd door de Society for Immunotherapy of Cancer:

   Primaire resistentie/refractair voor anti-programmed cell death ligand-1 [anti-PD-(L)1]: minimale blootstelling aan medicatie van 8 tot 12 weken of 2 doses immunotherapie zonder voordeel, gedefinieerd als progressieve ziekte (PD) op het moment van de eerste geplande beoordeling van stabiele ziekte (SD) die minder dan 6 maanden duurt.

   Secundaire resistentie: deelnemers die ziekteprogressie ervaren na volledig respons (CR)/partiële respons (PR) of SD ≥6 maanden of blootstelling aan immunotherapiebehandeling.

3. Histologische of cytologische documentatie van een gevorderde solide tumor.
4. Deelnemers zijn bereid om tumorbiopsieprocedures te ondergaan. Voor tumorbiopsieën tijdens screening is het acceptabel als een deelnemer binnen 3 maanden voorafgaand aan screening en/of tijdens of na de meest recente therapielijn een biopsie heeft ondergaan (zonder tussenliggende antikankertherapie), indien er voldoende materiaal is om aan de vereisten te voldoen.
5. Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1. Palpeerbare laesies die meetbaar zijn door radiologische of fotografische evaluaties kunnen worden gebruikt als de enige meetbare laesie.
6. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0-1.
7. Levensverwachting van ten minste 12 weken.

8. Voldoende orgaanfuncties:

   1. absoluut neutrofielengehalte ≥1,5 × 10^9/liter,
   2. hemoglobine ≥90 g/L,
   3. trombocyten ≥100 × 10^9/liter,
   4. lymfocytenaantal ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. protrombinetijd/international normalized ratio en partiële tromboplastinetijd (tenzij deelnemer anticoagulantia gebruikt) <1,5 keer bovenste limiet van normaal (ULN),
   6. totaal bilirubine ≤1,5 keer ULN, behalve voor deelnemers met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine <3,0 mg/dL moeten hebben,
   7. aspartaattransaminase/alanine-aminotransferase ≤2,5 keer ULN, voor deelnemers met levermetastasen/tumourinfiltratie ≤5 keer ULN,
   8. renaal systeem: kreatinineklaring ≥45 mL/min (gemeten of berekend met Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formule). Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid door CKD-EPI >60 mL/min,
   9. endocrien systeem: thyroid stimulerend hormoon binnen normale limieten,
   10. cardiaal systeem: ejectiefractie ≥50% door echocardiogram.

9. Mannelijke of vrouwelijke anticonceptievereisten:

   a. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen als ze niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden wordt voldaan: i. Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), met lage gebruikersafhankelijkheid, tijdens de studiperiode (deelnemers die monotherapie ontvangen) of 180 dagen (deelnemers die pembrolizumab ontvangen) na de laatste dosis van de studiebehandeling en gaat ermee akkoord om gedurende deze periode geen eicellen (ova, oöcyten) te doneren voor reproductiedoeleinden. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode evalueren in relatie tot de eerste dosis van de studiebehandeling.

   ii. Een WOCBP moet binnen 72 uur voor de eerste dosis van de studie-interventie een negatieve hooggevoelige zwangerschapstest (urine of serum, zoals vereist door lokale regelgeving) hebben. Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijvoorbeeld een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het serumzwangerschapsresultaat positief is.

   De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op inclusie van een vrouw met een vroege, onopgemerkte zwangerschap te verminderen.

   b. Mannelijke deelnemers zullen akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie.

10. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te communiceren en deel te nemen aan de volledige studie.
11. Deelnemers moeten in staat en bereid zijn om te voldoen aan studiebeoordelingen en studievereisten.
12. Deelnemers moeten in staat zijn om een geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) te begrijpen en te ondertekenen en zich aan de studierestricties te houden.

Exclusiecriteria -

Deelnemers worden uitgesloten van de studie als ze voldoen aan een van de volgende criteria tijdens het screeningsbezoek, tenzij anders vermeld:

1. Maligniteit anders dan de ziekte die wordt bestudeerd, met uitzondering van maligniteiten waarvan de deelnemer meer dan 2 jaar ziektevrij is en waarvan niet wordt verwacht dat ze de veiligheid van de deelnemer of de eindpunten van de studie beïnvloeden. Curatief behandelde niet-melanoom huidkanker is toegestaan.
2. Symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen of asymptomatische CZS metastasen die steroïden hebben vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
3. Deelnemers met carcinomateuze meningitis of leptomeningeale verspreiding zijn uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit. Opmerking: Deelnemers met gecontroleerde hersenmetastasen worden toegestaan, maar moeten radiotherapie of chirurgie voor CZS-metastasen >2 weken voor studie-entry hebben voltooid. Deelnemers moeten neurologisch stabiel zijn, zonder nieuwe neurologische tekorten bij klinisch onderzoek, en zonder aanwijzingen voor progressie gedurende ten minste 4 weken volgens herhaalde beeldvorming (die moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening).
4. Actieve auto-immuunziekte die systemische ziekte-modificerende of immunosuppressieve behandeling heeft vereist binnen de laatste 2 jaar. Vervangingstherapie (bijvoorbeeld thyroxine of fysiologische corticosteroidvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) is toegestaan.

5. Gelijktijdige medische aandoening die systemische immunosuppressieve behandeling vereist binnen 28 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Fysiologische doses corticosteroïden voor behandeling van endocrinopathieën of steroïden met minimale systemische absorptie, inclusief topische, geïnhaleerde of intranasale corticosteroïden, mogen worden voortgezet als de deelnemer een stabiele dosis gebruikt, zoals:

   1. Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden, of lokale steroïdeninjectie (bijvoorbeeld intra-articulaire injectie)
   2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent
   3. Steroiden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld CT-scan premedicatie).
6. Huidige instabiele lever- of galwegaandoening volgens beoordeling van de onderzoeker, gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, oesofageale of maagvarices, aanhoudende geelzucht of cirrose. Stabiele chronische leverziekte (inclusief syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) of hepatobiliaire betrokkenheid van maligniteit is acceptabel als de deelnemer verder voldoet aan de toelatingscriteria.
7. Geschiedenis van vasculitis op enig moment voorafgaand aan de studiebehandeling.
8. Bewijs of geschiedenis van significant actieve bloeding of ernstige stollingsdysfunctie binnen de laatste 6 maanden voor ontvangst van de eerste dosis van de studiebehandeling.
9. Bekende hiv-infectie, en actieve en chronische hepatitis B, of hepatitis C.
10. Deelnemers met enige vorm van actieve infectie, ongeacht aanhoudende systemische behandeling.
11. QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van Fridericia's methode >450 msec of QTcF >480 msec voor deelnemers met bundeltakblok. Een QTcF is het QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie volgens Fridericia's formule, machine-afgelezen of handmatig nagelezen.
12. Recente geschiedenis (binnen de afgelopen 6 maanden) van acute diverticulitis, inflammatoire darmziekte, intra-abdominal abces of gastrointestinale obstructie.
13. Recente geschiedenis van allergeen desensibilisatietherapie binnen 4 weken na start van de studiebehandeling.
14. Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico inclusief een van de volgende: Recente (binnen de afgelopen 6 maanden) geschiedenis van ernstige ongecontroleerde cardiale aritmie of klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen inclusief tweede graad (Type II) of derde graad atrioventriculair blok; cardiomyopathie, myocardinfarct, acute coronair syndromen (inclusief instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, stentplaatsing of bypass-operatie binnen de afgelopen 6 maanden voor inclusie; klinisch ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen (Klasse II, III, of IV) zoals gedefinieerd door het New York Heart Association functionele classificatiesysteem.
15. Recente (binnen de afgelopen 6 maanden) geschiedenis van symptomatische pericarditis.
16. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, interstitiële longziekte of organiserende pneumonie, of bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis. Opmerking: Post-bestralingsveranderingen in de long gerelateerd aan eerdere radiotherapie en/of asymptomatische stralings-geïnduceerde pneumonitis die geen behandeling vereist, kunnen worden toegestaan indien overeengekomen door de onderzoeker en sponsor.
17. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden vereiste of huidige pneumonitis.
18. Recente geschiedenis (binnen 6 maanden) van ongecontroleerde symptomatische ascites of pleuravocht.
19. Enige ernstige en/of instabiele reeds bestaande medische, psychiatrische aandoening, of andere conditie die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, of de naleving van de studieprocedures kan verstoren.
20. Is of heeft een direct familielid (bijvoorbeeld partner, ouder/wettelijke voogd, broer of zus, of kind) dat onderzoekssite- of sponsorpersoneel is dat direct betrokken is bij deze studie, tenzij prospectieve goedkeuring door de institutional review board (IRB)/ethiekcommissie (EC) (door voorzitter of aangewezen persoon) wordt gegeven die een uitzondering op dit criterium voor een specifieke deelnemer toestaat.

21. Eerdere behandeling met de volgende middelen:

    1. Checkpointremmers, inclusief Programmed cell death protein - 1 (PD-1), Programmed cell death ligand - 1 (PD-L1), en cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4-remmers binnen 28 dagen
    2. Antikankertherapie of experimentele therapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, whichever korter is
    3. Eerdere radiotherapie: toegestaan als ten minste 1 niet-bestraalde meetbare laesie beschikbaar is voor beoordeling volgens RECIST versie 1.1 of als een solitaire meetbare laesie werd bestraald, objectieve progressie is gedocumenteerd. Een wash-out van ten minste 28 dagen voor start van studiebehandeling voor bestraling van welke aard dan ook voor botmetastasen in de ledematen en 28 dagen voor bestraling van de borstkas, hersenen of viscerale organen is vereist. Palliatieve bestraling is op elk moment voor of tijdens de studie toegestaan.
22. Ontvangst van enig levend vaccin binnen 30 dagen na de start van de studiebehandeling.
23. Eerdere allogene of autologe beenmergtransplantatie of andere orgaantransplantatie.
24. Toxiciteit van eerdere behandeling inclusief: Toxiciteit ≥ Graad 3 gerelateerd aan eerdere immunotherapie en die leidde tot stopzetting van studiebehandeling; toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandeling die niet is opgelost tot ≤ Graad 1 (behalve alopecia, gehoorverlies, of ≤ Graad 2 neuropathie of endocrinopathie behandeld met vervangingstherapie).
25. Ontvangen transfusie van bloedproducten (inclusief trombocyten of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (inclusief granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF], Granulocyte macrophage colony stimulating factor [GM-CSF], en recombinant erytropoëtine) binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
26. Grote chirurgie ≤28 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Deelnemers moeten ook volledig hersteld zijn van enige chirurgie (groot of klein) en/of de complicaties daarvan voordat ze met de studiebehandeling beginnen.
27. Bekend drugs- of alcoholmisbruik.
28. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen van het IMP of checkpointremmer.