Um Estudo para Testar uma Nova Imunoterapia, ABX-001, Isoladamente e em Combinação com o Medicamento Comercializado, Pembrolizumab, para o Tratamento de Tumores Previamente Tratados com Outras Terapias

Critérios de Inclusão-

Os participantes devem satisfazer todos os critérios seguintes na visita de rastreio, salvo indicação em contrário:

1. O participante deve ser capaz de dar consentimento e ter pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

2. Participantes com tumores sólidos avançados/recorrentes.

   Parte A: Participantes que progrediram apesar da terapia padrão OU são intolerantes à terapia padrão, OU para quem não existe terapia padrão.

   Parte B: Participante com doença localmente avançada ou metastática confirmada histologicamente, que progrediu apesar da terapia padrão OU é intolerante à terapia padrão, OU para quem não existe terapia padrão. O participante deve ter recebido pembrolizumab como tratamento padrão aprovado e ter resistência primária refratária ou resistência secundária adquirida. Os participantes devem ter uma lesão tumoral passível de biópsia e devem ter outra lesão que possa ser acompanhada para resposta.

   Conforme definido pela Sociedade de Imunoterapia do Cancro:

   Resistência primária/refratária ao anti-ligando de morte celular programada 1 [anti-PD-(L)1]: exposição mínima ao fármaco de 8 a 12 semanas ou 2 doses da imunoterapia sem benefício, definido como doença progressiva (DP) no momento da primeira avaliação planeada de doença estável (DE) com duração inferior a 6 meses.

   Resistência secundária: participantes que experienciam progressão da doença após resposta completa (RC)/resposta parcial (RP) ou DE ≥6 meses ou exposição ao tratamento de imunoterapia.

3. Documentação histológica ou citológica de um tumor sólido avançado.
4. Os participantes estão dispostos a submeter-se a procedimentos de biópsia tumoral. Para biópsias tumorais no rastreio, é aceitável se um participante tiver uma biópsia dentro de 3 meses a partir do rastreio e/ou durante ou após a linha de terapia mais recente (sem terapia antineoplásica interveniente), se houver material suficiente para cumprir os requisitos.
5. Doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1. Lesões palpáveis que sejam mensuráveis por avaliações radiológicas ou fotográficas podem ser utilizadas como a única lesão mensurável.
6. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

8. Funções orgânicas adequadas:

   1. contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/Litro,
   2. hemoglobina ≥90 g/L,
   3. plaquetas ≥100 × 10^9/Litro,
   4. contagem de linfócitos ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. tempo de protrombina/razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial (a menos que o participante esteja a receber anticoagulante) <1,5 vezes o Limite superior do normal (LSN),
   6. bilirrubina total ≤1,5 vezes LSN, exceto para participantes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total <3,0 mg/dL,
   7. aspartato transaminase/alanina aminotransferase ≤2,5 vezes LSN, para participantes com metástases/hepáticas infiltração tumoral ≤5 vezes LSN,
   8. sistema renal: depuração de creatinina ≥45 mL/min (medida ou calculada pela fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]). Taxa de filtração glomerular estimada por CKD-EPI >60 mL/min,
   9. sistema endócrino: hormona estimulante da tiroide dentro dos limites normais,
   10. sistema cardíaco: fração de ejeção ≥50% por ecocardiograma.

9. Requisitos contracetivos masculinos ou femininos:

   a. As participantes do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas ou a amamentar, e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: i. Não é uma mulher em idade fértil (MIF) OU é uma MIF e utiliza um método contracetivo altamente eficaz (com taxa de falha <1% por ano), com baixa dependência do utilizador, durante o período do estudo (participantes a receber monoterapia) ou 180 dias (participantes a receber pembrolizumab) após a última dose do tratamento do estudo e concorda em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução durante este período. O investigador deve avaliar a eficácia do método contracetivo em relação à primeira dose do tratamento do estudo.

   ii. Uma MIF deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro, conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 72 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez no soro. Nestes casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado do teste de gravidez no soro for positivo.

   O investigador é responsável pela revisão do historial médico, historial menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez precoce não detetada.

   b. Os participantes do sexo masculino concordarão em usar contraceção.

10. Os participantes devem estar dispostos e aptos a comunicar e participar em todo o estudo.
11. Os participantes devem ser capazes e estar dispostos a cumprir as avaliações do estudo e os requisitos do estudo.
12. Os participantes devem ser capazes de compreender e dispostos a assinar um Formulário de Consentimento Informado (FCI) e a cumprir as restrições do estudo.

Critérios de Exclusão -

Os participantes serão excluídos do estudo se satisfizerem qualquer um dos seguintes critérios na visita de rastreio, salvo indicação em contrário:

1. Malignidade além da doença em estudo, com exceção daquelas das quais o participante está livre de doença há mais de 2 anos e não se espera que afetem a segurança do participante ou os objetivos do estudo. É permitido cancro de pele não melanoma tratado curativamente.
2. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases assintomáticas do SNC que exigiram esteroides dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Participantes com meningite carcinomatosa ou disseminação leptomeníngea são excluídos independentemente da estabilidade clínica. Nota: Participantes com metástases cerebrais controladas serão permitidos, mas devem ter completado radioterapia ou cirurgia para metástases do SNC >2 semanas antes da entrada no estudo. Os participantes devem estar neurologicamente estáveis, sem novos défices neurológicos no exame clínico, e sem evidência de progressão durante pelo menos 4 semanas por imagem repetida (que deve ser realizada durante o rastreio do estudo).
4. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento modificador da doença ou imunossupressor sistémico nos últimos 2 anos. É permitida terapia de substituição (por exemplo, tiroxina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.).

5. Condição médica concorrente que exija o uso de tratamento imunossupressor sistémico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Doses fisiológicas de corticosteroides para tratamento de endocrinopatias ou esteroides com absorção sistémica mínima, incluindo corticosteroides tópicos, inalados ou intranasais, podem ser continuados se o participante estiver numa dose estável, tais como:

   1. Esteroides intranasais, inalados, tópicos ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
   2. Corticosteroides sistémicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   3. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para TAC).
6. Doença hepática ou biliar instável atual por avaliação do investigador, definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose. Doença hepática crónica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou envolvimento hepatobiliar da malignidade é aceitável se o participante, de outra forma, cumprir os critérios de entrada.
7. Histórico de vasculite em qualquer momento antes do tratamento do estudo.
8. Evidência ou histórico de hemorragia ativa significativa ou disfunção grave de coagulação nos últimos 6 meses antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.
9. Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana, e hepatite B ativa e crónica, ou hepatite C.
10. Participantes com qualquer tipo de infeção ativa, independentemente do tratamento sistémico em curso.
11. Intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca usando o método de Fridericia >450 msec ou QTcF >480 msec para participantes com bloqueio de ramo. Um QTcF é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia, lido por máquina ou revisto manualmente.
12. Histórico recente (nos últimos 6 meses) de diverticulite aguda, doença inflamatória intestinal, abcesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal.
13. Histórico recente de terapia de dessensibilização a alergénios dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo.
14. Histórico ou evidência de risco cardiovascular incluindo qualquer um dos seguintes: Histórico recente (nos últimos 6 meses) de arritmia cardíaca grave não controlada ou anomalias clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) incluindo bloqueio auriculoventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau; miocardiopatia, enfarte do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina pectoris instável), angioplastia coronária, colocação de stent ou bypass coronário nos últimos 6 meses antes do recrutamento; hipertensão clinicamente não controlada, insuficiência cardíaca congestiva (Classe II, III ou IV) conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.
15. Histórico recente (nos últimos 6 meses) de pericardite sintomática.
16. Histórico de fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial ou pneumonia organizativa, ou evidência de pneumonite ativa não infeciosa. Nota: Alterações pós-radiação no pulmão relacionadas com radioterapia prévia e/ou pneumonite induzida por radiação assintomática que não requer tratamento podem ser permitidas se acordado pelo investigador e patrocinador.
17. Histórico de pneumonite (não infeciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual.
18. Histórico recente (dentro de 6 meses) de ascite sintomática não controlada ou derrames pleurais.
19. Qualquer condição médica, psiquiátrica pré-existente grave e/ou instável, ou outra condição que possa interferir com a segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
20. É ou tem um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/encarregado de educação, irmão ou filho) que é funcionário do local de investigação ou patrocinador diretamente envolvido com este estudo, a menos que seja dada aprovação prospetiva do comité de revisão institucional (IRB)/comité de ética (EC) (pelo presidente ou designado) permitindo exceção a este critério para um participante específico.

21. Tratamento prévio com os seguintes agentes:

    1. Inibidores de checkpoint, incluindo Proteína de morte celular programada - 1 (PD-1), Ligando de morte celular programada - 1 (PD-L1) e inibidores do antigénio 4 associado a linfócitos T citotóxicos dentro de 28 dias
    2. Terapia antineoplásica ou terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do fármaco, o que for mais curto
    3. Radioterapia prévia: permitida se estiver disponível pelo menos 1 lesão mensurável não irradiada para avaliação de acordo com RECIST versão 1.1 ou se uma lesão mensurável solitária foi irradiada, é documentada progressão objetiva. É necessário um período de washout de pelo menos 28 dias antes do início do tratamento do estudo para radiação de qualquer uso pretendido para as extremidades para metástases ósseas e 28 dias para radiação no tórax, cérebro ou órgãos viscerais. A radiação paliativa é permitida a qualquer momento antes ou durante o estudo.
22. Receção de qualquer vacina viva dentro de 30 dias do início do tratamento do estudo.
23. Transplante prévio de medula óssea alogénico ou autólogo ou outro transplante de órgão sólido.
24. Toxicidade de tratamento anterior incluindo: Toxicidade ≥ Grau 3 relacionada com imunoterapia prévia e que levou à descontinuação do tratamento do estudo; toxicidade relacionada com tratamento prévio que não resolveu para ≤ Grau 1 (exceto alopécia, perda auditiva ou neuropatia ≤ Grau 2 ou endocrinopatia gerida com terapia de substituição).
25. Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colónias (incluindo fator estimulante de colónias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colónias de granulócitos e macrófagos [GM-CSF] e eritropoietina recombinante) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
26. Cirurgia maior ≥28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes também devem ter recuperado totalmente de qualquer cirurgia (maior ou menor) e/ou suas complicações antes de iniciar o tratamento do estudo.
27. Abuso conhecido de drogas ou álcool.
28. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do IMP ou inibidor de checkpoint.