Eine Studie zur Prüfung einer neuen Immuntherapie, ABX-001, allein und in Kombination mit dem zugelassenen Arzneimittel Pembrolizumab zur Behandlung von Tumoren, die zuvor mit anderen Therapien behandelt wurden

Einschlusskriterien -

Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung alle folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Der Teilnehmer muss einwilligungsfähig sein und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.

2. Teilnehmer mit fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumoren.

   Teil A: Teilnehmer, die trotz Standardtherapie ein Fortschreiten der Erkrankung aufweisen ODER eine Standardtherapie nicht tolerieren ODER für die keine Standardtherapie existiert.

   Teil B: Teilnehmer mit histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die trotz Standardtherapie ein Fortschreiten der Erkrankung aufweisen ODER eine Standardtherapie nicht tolerieren ODER für die keine Standardtherapie existiert. Der Teilnehmer muss Pembrolizumab als zugelassene Standardtherapie erhalten haben und primär refraktär oder mit erworbener sekundärer Resistenz sein. Teilnehmer müssen eine tumoröse Läsion haben, die für eine Biopsie geeignet ist, und müssen eine weitere Läsion haben, die zur Verlaufskontrolle herangezogen werden kann.

   Definiert durch die Society for Immunotherapy of Cancer:

   Primäre Resistenz/Refraktärität gegenüber Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 [Anti-PD-(L)1]: Mindestexposition von 8 bis 12 Wochen oder 2 Dosen der Immuntherapie ohne Nutzen, definiert als progressive Erkrankung (PD) zum Zeitpunkt der ersten geplanten Beurteilung eines stabilen Krankheitsverlaufs (SD) von weniger als 6 Monaten Dauer.

   Sekundäre Resistenz: Teilnehmer, die nach einem vollständigen Ansprechen (CR)/partiellen Ansprechen (PR) oder SD ≥6 Monaten oder Immuntherapie-Exposition ein Krankheitsprogress erleiden.

3. Histologische oder zytologische Dokumentation eines fortgeschrittenen soliden Tumors.
4. Teilnehmer sind bereit, sich Tumorbiopsieverfahren zu unterziehen. Für Tumorbiopsien beim Screening ist es akzeptabel, wenn ein Teilnehmer innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und/oder während oder nach der letzten Therapielinie (ohne dazwischenliegende Antitumortherapie) eine Biopsie hatte, sofern genug Material zur Erfüllung der Anforderungen vorhanden ist.
5. Messbare Erkrankung nach RECIST Version 1.1. Palpable Läsionen, die radiologisch oder fotografisch messbar sind, können als einzige messbare Läsion verwendet werden.
6. Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus 0-1.
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

8. Ausreichende Organfunktionen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9/Liter,
   2. Hämoglobin ≥90 g/L,
   3. Thrombozyten ≥100 × 10^9/Liter,
   4. Lymphozytenzahl ≥0,5 × 10^9/L (500 / mL)
   5. Prothrombinzeit/International Normalized Ratio und partielle Thromboplastinzeit (sofern Teilnehmer keine Antikoagulantien erhält) <1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN),
   6. Gesamtbilirubin ≤1,5-fache ULN, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin <3,0 mg/dL haben müssen,
   7. Aspartat-Transaminase/Alanin-Aminotransferase ≤2,5-fache ULN, für Teilnehmer mit Lebermetastasen/Tumorinfiltration ≤5-fache ULN,
   8. Nierensystem: Kreatinin-Clearance ≥45 mL/min (gemessen oder berechnet nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-Formel). Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate nach CKD-EPI >60 mL/min,
   9. Endokrines System: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon innerhalb der Normgrenzen,
   10. Kardiales System: Ejektionsfraktion ≥50% im Echokardiogramm.

9. Kontrazeptive Anforderungen für Männer oder Frauen:

   a. Weibliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie weder schwanger sind noch stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: i. Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER ist eine WOCBP und verwendet während der Studiendauer (Teilnehmer, die eine Monotherapie erhalten) oder 180 Tage (Teilnehmer, die Pembrolizumab erhalten) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Fehlerrate von <1% pro Jahr) mit geringer Benutzerabhängigkeit und erklärt sich damit einverstanden, während dieses Zeitraums keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienbehandlung bewerten.

   ii. Eine WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochsensiblen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum, je nach lokalen Vorschriften) haben. Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z.B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss der Teilnehmer von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist.

   Der Prüfarzt ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsanamnese und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko der Einschließung einer Frau mit einer frühen unerkannten Schwangerschaft zu verringern.

   b. Männliche Teilnehmer werden der Verwendung von Verhütungsmitteln zustimmen.

10. Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, während der gesamten Studie zu kommunizieren und teilzunehmen.
11. Teilnehmer müssen in der Lage und bereit sein, Studienbewertungen und Studienanforderungen zu erfüllen.
12. Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung (ICF) zu verstehen und zu unterzeichnen, und sich an die Studienbeschränkungen zu halten.

Ausschlusskriterien -

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie bei der Screening-Untersuchung eines der folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Bösartige Neubildung außer der untersuchten Erkrankung mit Ausnahme solcher, bei denen der Teilnehmer seit mehr als 2 Jahren krankheitsfrei ist und von denen nicht erwartet wird, dass sie die Sicherheit des Teilnehmers oder die Endpunkte der Studie beeinträchtigen. Kurativ behandelter nicht-melanotischer Hautkrebs ist erlaubt.
2. Symptomatische ZNS-Metastasen oder asymptomatische ZNS-Metastasen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Steroidbehandlung erfordert haben.
3. Teilnehmer mit karzinomatöser Meningitis oder leptomeningealer Ausbreitung sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen. Hinweis: Teilnehmer mit kontrollierten Hirnmetastasen sind zugelassen, müssen aber eine Strahlentherapie oder Operation für ZNS-Metastasen >2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen haben. Teilnehmer müssen neurologisch stabil sein, dürfen keine neuen neurologischen Defizite in der klinischen Untersuchung aufweisen und müssen im Wiederholungsbild (das während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte) seit mindestens 4 Wochen kein Progressionszeichen zeigen.
4. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische krankheitsmodifizierende oder immunsuppressive Behandlung erforderte. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.

5. Gleichzeitige medizinische Erkrankung, die die Verwendung einer systemischen immunsuppressiven Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Endokrinopathien oder Steroide mit minimaler systemischer Absorption, einschließlich topischer, inhalativer oder intranasaler Kortikosteroide, können fortgesetzt werden, wenn der Teilnehmer eine stabile Dosis einhält, wie z.B.:

   1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z.B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation).
6. Aktuelle instabile Leber- oder Gallenwegserkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes, definiert durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, persistierender Gelbsucht oder Zirrhose. Stabile chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder hepatobiliäre Beteiligung der Malignität ist akzeptabel, wenn der Teilnehmer ansonsten die Einschlusskriterien erfüllt.
7. Vorgeschichte von Vaskulitis zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studienbehandlung.
8. Hinweise oder Anamnese von signifikanten aktiven Blutungen oder schwerer Gerinnungsstörung innerhalb der letzten 6 Monate vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Bekannte HIV-Infektion sowie aktive und chronische Hepatitis B oder Hepatitis C.
10. Teilnehmer mit jeder Art von aktiver Infektion, unabhängig von einer laufenden systemischen Behandlung.
11. QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz nach Fridericia >450 msec oder QTcF >480 msec für Teilnehmer mit Schenkelblock. Ein QTcF ist das QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz nach Fridericias Formel, maschinell ausgelesen oder manuell überlesen.
12. Kürzliche Anamnese (innerhalb der letzten 6 Monate) von akuter Divertikulitis, entzündlicher Darmerkrankung, intraabdominellem Abszess oder gastrointestinaler Obstruktion.
13. Kürzliche Anamnese von Allergen-Desensibilisierungstherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
14. Anamnese oder Hinweise auf kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: Kürzliche (innerhalb der letzten 6 Monate) Anamnese von schweren unkontrollierten Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikanten EKG-Anomalien einschließlich AV-Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades; Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, akute Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie, Stenting oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung; klinisch unkontrollierter Bluthochdruck, kongestive Herzinsuffizienz (Klasse II, III oder IV) nach der New York Heart Association Funktionsklassifikation.
15. Kürzliche (innerhalb der letzten 6 Monate) Anamnese von symptomatischer Perikarditis.
16. Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung oder organisierender Pneumonie oder Hinweise auf aktive, nicht-infektiöse Pneumonitis. Hinweis: Strahleninduzierte Lungenveränderungen im Zusammenhang mit vorheriger Strahlentherapie und/oder asymptomatische strahleninduzierte Pneumonitis, die keine Behandlung erfordert, können mit Zustimmung von Prüfarzt und Sponsor erlaubt sein.
17. Anamnese von (nicht-infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
18. Kürzliche Anamnese (innerhalb von 6 Monaten) von unkontrolliertem symptomatischem Aszites oder Pleuraergüssen.
19. Jede schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
20. Ist oder hat ein unmittelbares Familienmitglied (z.B. Ehepartner, Elternteil/gesetzlicher Vormund, Geschwister oder Kind), das Studienmitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors ist und direkt an dieser Studie beteiligt ist, es sei denn, eine prospektive Genehmigung der Institutional Review Board (IRB)/Ethikkommission (EC) (durch den Vorsitzenden oder Beauftragten) liegt vor, die eine Ausnahme von diesem Kriterium für einen bestimmten Teilnehmer erlaubt.

21. Vorherige Behandlung mit folgenden Substanzen:

    1. Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich Programmed Cell Death Protein - 1 (PD-1), Programmed Cell Death Ligand - 1 (PD-L1) und Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4-Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen
    2. Antitumortherapie oder experimentelle Therapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist
    3. Vorherige Strahlentherapie: Zulässig, wenn mindestens eine nicht bestrahlte messbare Läsion zur Beurteilung nach RECIST Version 1.1 verfügbar ist oder wenn eine einzelne messbare Läsion bestrahlt wurde und ein objektiver Progress dokumentiert ist. Eine Auswaschphase von mindestens 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung für Bestrahlungen jeglicher Art an den Extremitäten bei Knochenmetastasen und 28 Tagen für Bestrahlungen von Brustkorb, Gehirn oder viszeralen Organen ist erforderlich. Palliative Bestrahlung ist zu jedem Zeitpunkt vor oder während der Studie zulässig.
22. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
23. Frühere allogene oder autologe Knochenmarktransplantation oder andere Organtransplantation.
24. Toxizität von vorheriger Behandlung einschließlich: Toxizität ≥ Grad 3 im Zusammenhang mit vorheriger Immuntherapie und die zum Abbruch der Studienbehandlung führte; Toxizität im Zusammenhang mit vorheriger Behandlung, die nicht auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist (außer Alopezie, Hörverlust oder ≤ Grad 2 Neuropathie oder Endokrinopathie, die mit Ersatztherapie behandelt wird).
25. Erhalt von Blutprodukten (einschließlich Thrombozyten oder Erythrozyten) oder Verabreichung von koloniestimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] und rekombinantem Erythropoetin) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
26. Größerer chirurgischer Eingriff ≤28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Teilnehmer müssen sich auch vollständig von jedem chirurgischen Eingriff (größer oder kleiner) und/oder seinen Komplikationen erholt haben, bevor sie mit der Studienbehandlung beginnen.
27. Bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
28. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe des IMP oder Checkpoint-Inhibitors.