Tutkimus TTYP01-tablettien tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi varhaisessa oireilevassa Alzheimerin taudissa

Sisällyttämiskriteerit

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Ikä 60–85 vuotta (mukaan lukien, perustuen informoituun suostumukseen allekirjoittamisen päivämäärään), soveltuu kaikkiin sukupuoliin.
2. Täytyy täyttää Alzheimer-yhdistyksen (AA) työryhmän vuonna 2024 päivitetyt kriteerit AD:sta johtuvan MCI:n tai lievän AD-dementian diagnosoimiseksi.
3. CDR-pisteet: Tarkasteluvaiheessa ja perustasossa CDR:n kokonaispistemäärän on oltava 0,5 tai 1,0, ja CDR:n muistipistemäärän on oltava 0,5 tai korkeampi.
4. MMSE-pisteet: Tarkasteluvaiheessa MMSE-pisteiden on oltava 22 tai korkeammat.
5. Painoindeksi (BMI): Tarkasteluvaiheessa BMI:n on oltava yli 17 ja alle 35 (mukaan lukien).
6. Muistin heikentymisen historia: On raportoitava ja vahvistettava tiedonantajan toimesta vähintään 6 kuukauden asteittainen ja etenevä muistin heikentyminen ennen ICF:n allekirjoittamista.
7. Veren p-tau 217: positiivinen (Osallistujille, joilla on todisteita Aβ-PET-positiivisuudesta, veren p-tau 217:n puuttumista ei pidetä protokollapoikkeamana.).
8. Aβ-PET-skannaus: Aβ-PET-skannauksen visuaalisen luennon on oltava positiivinen.
9. Tutkimuskumppani: On oltava nimetty tutkimuskumppani, joka voi tukea osallistujia ja viettää vähintään 8 tuntia viikossa heidän kanssaan tutkimuksen aikana. Kumppanin on annettava erillinen kirjallinen informoitu suostumus ja oltava halukas ja kykenevä antamaan seurantatietoja osallistujasta. Heidän tulisi viettää säännöllisesti tarpeeksi aikaa osallistujien kanssa luotettavasti täyttääkseen tutkimusvaatimukset. Tutkimuskumppanin ei tarvitse asua osallistujan kanssa, mutta hänen tulisi olla helposti tavoitettavissa tutkimuksen aikana. Jos kumppani ei pysty jatkamaan tukemista terveydellisistä tai muista syistä, on sallittua korvata hänet toisella kelvollisella kumppanilla. Korvaavan kumppanin on annettava erillinen kirjallinen informoitu suostumus ja oltava halukas ja kykenevä antamaan seurantatietoja osallistujasta.
10. Samaan aikaan otettavat lääkkeet: Osallistujat, jotka saavat koliiniesteraasin estäjiä ja/tai memantiinia AD:hen, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, mutta heidän on oltava vakaalla annoksella vähintään 12 viikkoa ennen perustasoa. Kaikkien muiden (eli ei-AD-liittyvien) sallittujen samanaikaisten lääkkeiden osalta osallistujien on saatava vakaa annos (ei paikallisille, tarvittaessa [PRN] tai keskeytetyille lääkkeille) vähintään 4 viikkoa ennen perustasoa, ellei toisin mainita.

11. Ehäisy:

    a.Miesosallistujat i.Miesosallistujat, riippumatta hedelmällisyydestä, jos heidän ei-raskaana oleva naiskumppaninsa on hedelmällisen ikäinen nainen, on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä (jos tämä on heidän ensisijainen ja tavallinen elämäntapansa) tai käyttämään estomenetelmää ja toista erittäin tehokasta (epäonnistumisprosentti alle 1 %) ehkäisymenetelmää (katso yksityiskohdat kohdasta 17.5) 90 päivään kokeellisen lääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

    ii.Miesosallistujilla, joilla on raskaana olevia kumppaneita, tulisi käyttää kondomeja yhdynnän aikana koko tutkimuksen ajan ja kunnes hedelmällisen ikäisten naisten arvioitu relevantti mahdollinen altistuminen päättyy (odotetaan olevan 90 päivää kokeellisen lääkkeen viimeisen annoksen jälkeen).

    iii.Miesosallistujien tulisi pidättäytyä spermanluovutuksesta koko tutkimuksen ajan ja 90 päivää kokeellisen lääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

    b.Naisosallistujat i.Hedelmällisen ikäisten naisten on käytettävä tai oltava halukkaita käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (estomenetelmä ja yksi muu erittäin tehokas ehkäisymenetelmä, kuten yksityiskohtaisesti kohdassa 17.5) osallistuessaan kokeeseen ja 90 päivää kokeellisen lääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

    ii.Hedelmällisen ikäisten naisten määritellään olevan ne, jotka:

    ❶ Seuraavat menarkea

    ❷ Menarkesta aina menopaussiin asti, elleivät ole pysyvästi steriilejä (katso alla) Menopaussi määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

    • 12 kuukauden amenorrean puuttuessa vaaditaan vahvistus useammalla kuin yhdellä follikkelia stimuloivalla hormonilla (FSH) tehdyllä mittauksella.
    • Hormonikorvaushoitoa (HRT) saavilta henkilöiltä, joiden menopaussitila on epävarma, vaaditaan käyttämään ei-estrogeenistä, erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he haluavat jatkaa HRT:ta tutkimuksen aikana. Muuten heidän on lopetettava HRT, jotta postmenopaussin tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen osallistumista.

    Pysyvät sterilointimenetelmät ja sukupuoli-identiteetin vahvistavat toimenpiteet (tämän tutkimuksen tarkoituksiin) sisältävät:

    • Dokumentoidun kohdunpoiston
    • Dokumentoidun molemminpuolisen munanjohdinten poiston
    • Dokumentoidun molemminpuolisen munasarjojen poiston
    • Henkilöille, joilla on pysyvää hedelmättömyyttä vaihtoehtoisen lääketieteellisen syyn vuoksi muuta kuin edellä mainittuja (esim. Mullerin ageneesi, androgeni-insensitiivisyys, gonadaalinen dysgeneesi), tutkijan harkintaa tulisi soveltaa tutkimukseen pääsyn määrittämisessä.

    iii.Kaikkien hedelmällisen ikäisten naisten on oltava negatiivisia ensimmäisellä käynnillä perustuen seerumin raskaustestiin.

12. Informoitu suostumus: On saatava vapaaehtoinen allekirjoitettu ICF, jonka eettinen toimikunta on hyväksynyt, osallistujilta tai heidän laillisilta edustajiltaan ennen mitään tutkimusmenettelyä.
13. Kielitaito: On oltava sujuvia tutkimuspaikalla käytetyssä kielessä.
14. Protokollan noudattaminen: On oltava halukkaita ja kykeneviä noudattamaan kaikkia protokollan osia.

Poissulkemiskriteerit

Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:

1. Aivokalvontulehduksen tai aivovamman historia.
2. Vakava sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta (New Yorkin sydänyhdistyksen luokka Ⅱ ja luokka IV), eteisvärinä ja muut sydäntaudit kuuden kuukauden kuluessa ennen ICF:n allekirjoittamista.

3. Pahanlaatuinen kasvain:

   • Syövän historia viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta ei-metastaatillista basalista ja/tai levyepiteelisolukarsinoomaa iholla, paikallaan olevaa kohdunkaulan syöpää, ei-etenevää eturauhassyöpää tai muita syöpiä, joilla on matala todennäköisyys uusiutua tai levitä.
   • Aivojen tilaa vievät muutokset tai aivokasvaimet suljetaan pois, ellei tutkijoiden ja lääketieteellisten valvojien mielestä lääketieteellinen tila häiritse kognitiivisia arviointeja ja turvallisuutta.
4. Vakavat hematologiset häiriöt, kuten myelodysplastinen oireyhtymä, aplastinen anemia, lymfooma, leukemia jne.
5. Mahahaava tai obstruktio tai muut sairaudet, jotka vaikuttavat suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen.
6. Mikä tahansa neurologinen häiriö, joka voi aiheuttaa kognitiivista heikentymistä AD:n vaikutuksen lisäksi.
7. Mikä tahansa psykiatrinen diagnoosi tai neuropsykiatrinen oire (kuten hallusinaatiot, vakava masennus tai harhaluulot), joka voi häiritä osallistujan tutkimusmenettelyä.
8. Ohimenevän aivoverenkiertohäiriön (TIA), aivohalvauksen tai kohtauksen historia 12 kuukauden kuluessa ennen ICF:n allekirjoittamista.
9. Hachinskin iskeemisen indeksin asteikon (HIS) pistemäärä tarkasteluvaiheessa > 4 pistettä.
10. EKG tarkasteluvaiheessa tai perustasossa näyttää pitkittynyttä QTcF [Friderician korjauskaava, katso kohta 17.4] (QTcF > 480 ms naisilla; QTcF > 470 ms miehillä) tai muita kliinisesti merkittäviä EKG:n poikkeamia, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumiseen kliiniseen tutkimukseen (esim. syke < 50 lyöntiä/min, sinus solmun vauriot, Morse II tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos jne.).
11. Geriatrisen masennusasteikon (GDS) pistemäärä tarkasteluvaiheessa ≥ 8 pistettä.
12. Vastaehdot MRI-skannauksille, mukaan lukien sydämentahdistimet/defibrillaattorit, ferromagneettiset metalli-implantit (lisäksi niihin, jotka on hyväksytty turvalliseen käyttöön MRI-skannereissa, kuten kraniaaliset ja kardiaaliset laitteet).
13. Vastaehdot PET-skannauksille, allergiat jäljittimiin.
14. Aivojen MRI tarkasteluvaiheessa paljastaa todisteita muista kliinisesti merkittävistä vaurioista, mikä viittaa mahdolliseen dementiadiagnoosiin muuta kuin AD:ta.
15. Aivojen MRI tarkasteluvaiheessa paljastaa yhden verenvuodon, jonka halkaisija on > 10 mm, ja tutkija arvioi osallistujan sopimattomaksi tähän tutkimukseen; Angioödeeman todisteet.
16. Osallistujat, joilla on riittämättömästi kontrolloitu verenvuotohäiriö (mukaan lukien verihiutaleiden määrä < 100 000/µL tai kansainvälinen normalisoitu suhde [INR] > 1,5).
17. Kilpirauhasen stimuloiva hormoni (TSH) tasot normaalin alueen ylä- tai alapuolella. Osallistujat, joiden muiden kilpirauhasen toimintatestien tulokset ovat normaalin alueen ulkopuolella, suljetaan pois vain, jos tutkija pitää niitä kliinisesti merkittävinä.
18. Seerumin B12-vitamiinipitoisuuksien laboratoriotestitulokset normaalin alueen alapuolella, sekä osallistujat, jotka saavat B12-vitamiinilisähoitoa.
19. Positiiviset serologiset löydökset ihmisen immunikatoviruksesta (HIV), aktiivisesta syylistä, B-hepatiitin pintaa vasten (HBsAg) tai C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-aineesta.
20. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä poikkeavuus fysikaalisessa tutkimuksessa, elintoimintamittauksissa, laboratoriotesteissä tai EKG:ssä tarkasteluvaiheessa tai perustasossa, jonka tutkija määrittää tilanteiksi, jotka vaikuttivat osallistujien turvallisuuteen tai muihin tutkimuksen häiriöihin.
21. Tunnettu tai epäilty huumeiden tai alkoholin väärinkäytön historia.
22. Vakava tai epävakaa sairaus tai mikä tahansa muu lääketieteellinen tila (esim. sydän-, hengitys-, ruoansulatus-, maksa-, munuainen-, endokriini- ja hermostosairaudet, mukaan lukien huonosti kontrolloitu hypertensio, jonka systolinen verenpaine on ≥160mmHg tai diastolinen verenpaine on ≥100 mmHg; Huonosti kontrolloitu diabetes jne.), jonka tutkija uskoo voivan vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen tai häiritä tutkimusarviota.
23. Aikaisempi kiellettyjen lääkkeiden käyttö, mukaan lukien tautimuokkaavat lääkkeet (kuten hyväksytyt lekanemabi, donemabi jne. tai muut tautimuokkaavat kokeelliset lääkevalmisteet), antioksidatiivisen stressin lääkkeet (muut edaravonin muodot).
24. Suunnitellut kirurgiset toimenpiteet, jotka vaativat yleisanestesian tutkimusjakson aikana. Suunnitellulle toimenpiteelle, joka vaatii vain paikallispuudutuksen ja suoritetaan päivätoimenpiteenä ilman tarvetta leikkauksen jälkeiselle sairaalahoidolle, osallistujaa ei tarvitse sulkea pois, jos tutkija määrittää, että toimenpide ei häiritse tutkimusmenettelyjä tai osallistujan turvallisuutta.
25. Vakava näön, kuulon, lukemisen, ymmärtämisen tai fyysisen toimintakyvyn häiriö, joka estää osallistujan suorittamasta neuropsykologisia testejä tarkasti.
26. On diagnosoitu vakava aktiivinen maksasairaus, kuten akuutti hepatiitti, krooninen aktiivinen hepatiitti, kirroosi jne., tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2 × yläraja (ULN) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2 × ULN, tai kokonaisbilirubiini (TBIL) > 1,5 × ULN.
27. On diagnosoitu vakava aktiivinen munuaissairaus, munuaisten vajaatoiminta; tai seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus < 50 mL/min tarkasteluvaiheessa ja perustasossa (Laskettu Cockcroft-Gaultin kaavan perusteella, katso yksityiskohdat kohdasta 17.6).
28. On vakava systemaattinen sairaus ja elinajanodote on < 2 vuotta.
29. Vastaa "kyllä" C-SSRS:n itsemurha-ajatuksiin tyyppi 4 tai 5, tai mihin tahansa itsemurhakäyttäytymisen arviointiin 6 kuukauden kuluessa ennen tarkastelua, tarkasteluvaiheessa tai perustason käynnillä, tai on ollut sairaalassa tai hoidettu itsemurhakäyttäytymisen vuoksi viimeisen 5 vuoden aikana ennen tarkastelua.
30. Allerginen edaravonille, natriumbisulfiitille tai soluplus-liuotusaineille (Huom.: Astmapotilaat ovat herkkiä sulfiiteille ja saattavat saada allergisia reaktioita. Potilaille, joilla on astmahistoria, tutkija arvioi huolellisesti, otetaanko heidät mukaan.).
31. Suuren kirurgisen toimenpiteen historia 4 viikon kuluessa ennen osallistumista.
32. On osallistunut tai osallistuu tällä hetkellä toiseen kliiniseen tutkimukseen 30 päivän kuluessa ennen satunnaistamista (Osallistujat, jotka ovat aiemmin osallistuneet Aβ:hen ja/tai tau-patologiaan kohdistuviin tautimuokkaavien lääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin, noudattavat poissulkemiskriteeriä 23).
33. Osallistujat, jotka ovat saaneet koliiniesteraasin estäjiä, memantiinia 12 viikon kuluessa ennen satunnaistamista ja lopettaneet hoidon turvallisuussyistä tai muista syistä ja kieltäytyvät tai eivät pysty saamaan sitä uudelleen.
34. Naisosallistujat, jotka ovat raskaana, imettävät, suunnittelevat raskaaksi tulemista lähiaikoina tai eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisymenetelmiä.
35. On muita olosuhteita, joiden tutkija uskoo osallistujan olevan sopimaton tähän tutkimukseen.