Een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van TTYP01-tabletten bij vroeg symptomatische ziekte van Alzheimer

Inclusiecriteria

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deze studie:

1. Leeftijd tussen 60 en 85 jaar (inclusief, gebaseerd op de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming), van toepassing op alle geslachten.
2. Moet voldoen aan de herziene criteria van de Alzheimer's Association (AA) Werkgroep 2024 voor het diagnosticeren van MCI door AD of milde AD-dementie.
3. CDR-score: Bij screening en baseline moet de globale CDR-score 0,5 of 1,0 zijn, en de CDR-geheugenscore moet 0,5 of hoger zijn.
4. MMSE-score: Bij screening moet de MMSE-score 22 of hoger zijn.
5. Body mass index (BMI): Bij screening moet de BMI groter zijn dan 17 en kleiner dan 35 (inclusief).
6. Geschiedenis van geheugenachteruitgang: Er moet een geschiedenis worden gerapporteerd van ten minste 6 maanden geleidelijke en progressieve geheugenachteruitgang vóór ondertekening van de ICF, bevestigd door een informant.
7. Bloed p-tau 217: positief (Voor deelnemers met aanwijzingen voor Aβ-PET-positiviteit wordt de afwezigheid van bloed p-tau 217-bepaling niet beschouwd als een protocolafwijking.).
8. Aβ-PET-scan: Visuele beoordeling van de Aβ-PET-scan moet positief zijn.
9. Studiepartner: Moet een aangewezen studiepartner hebben die de deelnemer kan ondersteunen en tijdens de studie ten minste 8 uur per week met hen doorbrengt. De partner moet een aparte schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekken en bereid en in staat zijn om follow-upinformatie over de deelnemer te verstrekken. Ze moeten regelmatig voldoende tijd met de deelnemers doorbrengen om betrouwbaar aan de studievoorwaarden te voldoen. De studiepartner hoeft niet bij de deelnemer te wonen, maar moet tijdens de studie gemakkelijk bereikbaar zijn. Als de partner niet in staat is om door te gaan met ondersteunen vanwege gezondheidsredenen of andere redenen, is het toegestaan om te vervangen door een andere in aanmerking komende partner. De vervangende partner moet een aparte schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekken en bereid en in staat zijn om follow-upinformatie over de deelnemer te verstrekken.
10. Gelijktijdige medicatie: Deelnemers die cholinesteraseremmers en/of memantine voor AD krijgen, kunnen worden ingesloten in de studie, maar moeten ten minste 12 weken vóór baseline een stabiele dosis gebruiken. Voor alle andere (d.w.z. niet-AD-gerelateerde) toegestane gelijktijdige medicatie moeten deelnemers ten minste 4 weken vóór baseline een stabiele dosis krijgen (niet voor topische, zo nodig [PRN] of gestopte medicatie), tenzij anders vermeld.

11. Anticonceptie:

    a.Mannelijke deelnemers i.Mannelijke deelnemers, ongeacht het kinderwenspotentieel, als hun niet-zwangere vrouwelijke partner een vrouw met kinderwenspotentieel is, moeten akkoord gaan met onthouding (als dit hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl is) of een barrièremethode en een andere zeer effectieve (faalpercentage minder dan 1%) anticonceptiemethode te gebruiken (zie Sectie 17.5 voor details) tot 90 dagen na de laatste dosis IP.

    ii.Mannelijke deelnemers met zwangere partners moeten condooms gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap gedurende de studie en tot het einde van de geschatte relevante potentiële blootstelling voor vrouwen met kinderwenspotentieel (WOCBP; verwacht 90 dagen na de laatste dosis IP).

    iii.Mannelijke deelnemers moeten zich onthouden van spermadonatie gedurende de studie en tot 90 dagen na de laatste dosis IP.

    b.Vrouwelijke deelnemers i.WOCBP moeten twee vormen van effectieve anticonceptie gebruiken, of bereid zijn te gebruiken (een barrièremethode en een andere zeer effectieve anticonceptiemethode, zoals gedetailleerd in Sectie 17.5) tijdens deelname aan de proef en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de IP.

    ii.WOCBP-potentieel wordt gedefinieerd als zij die:

    ① Na de menarche

    ② Vanaf de menarche tot de menopauze, tenzij permanent steriel (zie hieronder) Een postmenopauzale status wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak.

    • Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is bevestiging met meer dan één follikelstimulerend hormoon (FSH)-meting vereist.
    • Individuen die hormoonvervangende therapie (HRT) krijgen en van wie de menopauzale status twijfelachtig is, moeten een niet-oestrogene, zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken als zij hun HRT tijdens de studie willen voortzetten. Anders moeten zij HRT stoppen om bevestiging van de postmenopauzale status vóór studie-insluiting mogelijk te maken.

    Permanente sterilisatiemethoden en genderbevestigende procedures (voor de doeleinden van deze studie) omvatten:

    • Gedocumenteerde hysterectomie
    • Gedocumenteerde bilaterale salpingectomie
    • Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie
    • Voor individuen met permanente onvruchtbaarheid door een alternatieve medische oorzaak anders dan de bovenstaande (bijv. Müllerian agenese, androgenenongevoeligheid, gonadale dysgenese), moet het oordeel van de onderzoeker worden toegepast om studie-inschrijving te bepalen.

    iii.Alle WOCBP moeten negatief zijn bij Bezoek 1 op basis van een serumzwangerschapstest.

12. Geïnformeerde toestemming: Moet een vrijwillige ondertekende ICF, goedgekeurd door een Ethische Commissie, verkrijgen van de deelnemers of hun wettelijke vertegenwoordiger vóór enige studieprocedure.
13. Taalvaardigheid: Moet vloeiend zijn in de taal die op de studielocatie wordt gebruikt.
14. Protocolnaleving: Moet bereid en in staat zijn om aan alle aspecten van het protocol te voldoen.

Exclusiecriteria

Deelnemers die aan een van de volgende exclusiecriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor de studie:

1. Geschiedenis van intracraniële infectie of traumatisch hersenletsel.
2. Ernstige coronaire hartziekte, hartfalen (New York Heart Association Klasse Ⅱ en Klasse IV), atriumfibrilleren en andere hartaandoeningen binnen zes maanden vóór ondertekening van de ICF.

3. Maligniteit:

   • Geschiedenis van kanker in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van niet-metastatisch basaal- en/of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ baarmoederhalskanker, niet-progressieve prostaatkanker of andere kankers met een laag risico op terugkeer of verspreiding.
   • Intracraniële ruimte-innemende laesies of hersentumoren worden uitgesloten, tenzij, op basis van de mening van de onderzoekers en medische monitors, de medische aandoening niet interfereert met cognitieve beoordelingen en veiligheid.
4. Ernstige hematologische aandoeningen, zoals myelodysplastisch syndroom, aplastische anemie, lymfoom, leukemie, enz.
5. Maagzweer of obstructie of andere ziekten die de opname van orale medicatie beïnvloeden.
6. Elke neurologische aandoening die cognitieve stoornissen kan veroorzaken buiten de impact van AD.
7. Elke psychiatrische diagnose of neuropsychiatrisch symptoom (zoals hallucinaties, ernstige depressie of wanen) dat kan interfereren met de studieprocedure van de deelnemer.
8. Een geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval (TIA), beroerte of epileptische aanval in de 12 maanden vóór ondertekening van de ICF.
9. De Hachinski Ischemische Index Schaal (HIS) bij screening > 4 punten.
10. ECG bij screening of bij baseline toont verlengde QTcF [Fridericia-correctieformule, zie Sectie 17.4] (QTcF > 480 ms bij vrouwen; QTcF > 470 ms bij mannen) of andere klinisch significante afwijkingen van het ECG die door de onderzoeker worden beschouwd als ongeschikt voor deelname aan een klinische studie (bijv. hartslag < 50 slagen/min, sinusknooplaesies, Morse II of derdegraads atrioventriculair blok, enz.).
11. De Geriatric Depression Scale (GDS)-score bij screening ≥ 8 punten.
12. Contra-indicaties voor MRI-scans, inclusief pacemakers/defibrillatoren, ferromagnetische metaalimplantaten (naast die goedgekeurd voor veilig gebruik in MRI-scanners, zoals craniale en cardiale apparaten).
13. Contra-indicaties met PET-scannen, allergieën voor traceerders.
14. Hersen-MRI bij screening toont bewijs van andere klinisch significante laesies, wat wijst op een mogelijke diagnose van dementie anders dan AD.
15. Hersen-MRI bij screening toont de aanwezigheid van een enkele bloeding met een maximale diameter > 10 mm en de onderzoeker beoordeelt dat de deelnemer ongeschikt is voor deze studie; Bewijs van angio-oedeem.
16. Deelnemers met onvoldoende gecontroleerde bloedaandoening (inclusief aantal bloedplaatjes < 100.000/µL of internationale genormaliseerde ratio [INR] > 1,5).
17. Schildklierstimulerend hormoonniveaus boven of onder het normale bereik. Deelnemers met resultaten van andere schildklierfunctietesten die buiten het normale bereik vallen, worden alleen uitgesloten als ze door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd.
18. Laboratoriumtestresultaten voor serumvitamine B12-niveaus onder het normale bereik, evenals deelnemers die vitamine B12-suppletietherapie krijgen.
19. Positieve serologische bevinding voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve syfilis, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam.
20. Elke andere klinisch significante afwijkingen in lichamelijk onderzoek, vitale functies, laboratoriumtesten of ECG aanwezig bij screening of baseline die de onderzoeker bepaalt als situaties die de veiligheid van de deelnemers beïnvloedden of andere interferenties met de studie.
21. Heeft een bekende of vermoede geschiedenis van drug- of alcoholmisbruik.
22. Ernstige of onstabiele ziekte, of elke andere medische aandoening (bijv. hart-, respiratoire, gastro-intestinale, lever-, nier-, endocriene en zenuwstelselaandoeningen, inclusief slecht gecontroleerde hypertensie, met een systolische bloeddruk van ≥160mmHg of een diastolische bloeddruk van ≥100 mmHg; Slecht gecontroleerde diabetes, enz.) waarvan de onderzoeker gelooft dat het de veiligheid van de deelnemer kan beïnvloeden of interfereert met studie-evaluatie.
23. Eerder gebruik van verboden geneesmiddelen, inclusief ziekte-modificerende geneesmiddelen (zoals goedgekeurde lecanemab, donemab, enz. of andere ziekte-modificerende onderzoeksgeneesmiddelen), anti-oxidatieve stressgeneesmiddelen (andere formuleringen van edaravone).
24. Heeft geplande chirurgische procedures die algemene anesthesie vereisen tijdens de studieperiode. Voor een geplande procedure die alleen lokale anesthesie vereist en wordt uitgevoerd als een dagprocedure zonder postoperatieve ziekenhuisopname, hoeft de deelnemer niet te worden uitgesloten als de onderzoeker bepaalt dat de procedure niet interfereert met studieprocedures of deelnemerveiligheid.
25. Ernstige visuele, auditieve, lees-, begrips- of fysieke disfunctie die voorkomt dat de deelnemer neuropsychologische tests nauwkeurig uitvoert.
26. Is gediagnosticeerd met ernstige actieve leverziekte, zoals acute hepatitis, chronische actieve hepatitis, cirrose, enz., of alanine-aminotransferase (ALT) > 2 × bovenste limiet van normaal (ULN) of aspartaataminotransferase (AST) > 2 × ULN, of totaal bilirubine (TBIL) > 1,5 × ULN.
27. Is gediagnosticeerd met ernstige actieve nierziekte, nierinsufficiëntie; of serumcreatinine > 1,5 × ULN of creatinineklaring < 50 mL/min bij screening en baseline (Berekend op basis van de Cockcroft-Gault-formule, zie Sectie 17.6 voor details).
28. Heeft ernstige systemische ziekte en levensverwachting is < 2 jaar.
29. Antwoordt "ja" op C-SSRS suïcidale ideatie Type 4 of 5, of enige suïcidaal gedragsassessment binnen 6 maanden vóór screening, bij screening, of bij het baselinebezoek, of is opgenomen of behandeld voor suïcidaal gedrag in de afgelopen 5 jaar vóór screening.
30. Allergisch voor edaravone, natriumbisulfiet of soluplus hulpstoffen (Opmerking: Astmapatiënten zijn gevoelig voor sulfieten en kunnen allergische reacties hebben. Voor patiënten met een geschiedenis van astma, zal de onderzoeker zorgvuldig beoordelen of zij hen moeten insluiten.).
31. Geschiedenis van grote chirurgie binnen 4 weken vóór insluiting.
32. Heeft deelgenomen aan, of neemt momenteel deel aan, een andere klinische studie binnen de 30 dagen vóór randomisatie (Deelnemers die eerder hebben deelgenomen aan klinische studies van ziekte-modificerende geneesmiddelen gericht op Aβ- en/of tau-pathologie volgen exclusiecriterium 23).
33. Deelnemers die cholinesteraseremmers, memantine hebben ontvangen binnen 12 weken vóór randomisatie en de behandeling hebben gestopt vanwege veiligheidsproblemen of andere redenen en weigeren of niet in staat zijn om het opnieuw te ontvangen.
34. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven, recent van plan zijn zwanger te worden, of onwillig zijn om anticonceptiemaatregelen te gebruiken.
35. Heeft andere voorwaarden waarvan de onderzoeker gelooft dat de deelnemer ongeschikt is voor deze studie.