Исследование по оценке эффективности и безопасности таблеток TTYP01 при ранней симптоматической болезни Альцгеймера

Критерии включения

Участники должны соответствовать всем следующим критериям для участия в этом исследовании:

1. Возраст от 60 до 85 лет (включительно, на дату подписания информированного согласия), применимо ко всем гендерам.
2. Должны соответствовать пересмотренным критериям рабочей группы Ассоциации Альцгеймера (AA) 2024 года для диагностики умеренного когнитивного расстройства (MCI) вследствие БА или легкой деменции при БА.
3. Оценка по CDR: при скрининге и на исходном уровне общий балл CDR должен быть 0,5 или 1,0, а балл памяти по CDR должен быть 0,5 или выше.
4. Оценка по MMSE: при скрининге оценка по MMSE должна быть 22 или выше.
5. Индекс массы тела (ИМТ): при скрининге ИМТ должен быть больше 17 и меньше 35 (включительно).
6. Анамнез снижения памяти: должен быть зарегистрирован и подтвержден информантом анамнез постепенного и прогрессирующего снижения памяти продолжительностью не менее 6 месяцев до подписания ИДС.
7. Кровь p-tau 217: положительный (Для участников с данными, указывающими на позитивность Aβ-ПЭТ, отсутствие определения p-tau 217 в крови не считается отклонением от протокола.).
8. Сканирование Aβ-ПЭТ: визуальная оценка сканирования Aβ-ПЭТ должна быть положительной.
9. Партнер по исследованию: Должен быть назначен партнер по исследованию, который может поддерживать участников и проводить с ними не менее 8 часов в неделю во время исследования. Партнер должен предоставить отдельное письменное информированное согласие и быть готовым и способным предоставлять последующую информацию об участнике. Они должны регулярно проводить достаточно времени с участниками, чтобы надежно выполнять требования исследования. Партнеру по исследованию не обязательно жить с участником, но он должен быть легко доступен во время исследования. Если партнер не может продолжать поддержку по состоянию здоровья или другим причинам, разрешается заменить его другим подходящим партнером. Заменяющий партнер должен предоставить отдельное письменное информированное согласие и быть готовым и способным предоставлять последующую информацию об участнике.
10. Сопутствующая медикаментозная терапия: Участники, получающие ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин по поводу БА, могут быть включены в исследование, но должны получать стабильную дозу в течение не менее 12 недель до исходного уровня. Для всех других (т.е. не связанных с БА) разрешенных сопутствующих лекарственных препаратов участники должны получать стабильную дозу (не для местных, применяемых по мере необходимости [PRN] или отмененных препаратов) в течение не менее 4 недель до исходного уровня, если не указано иное.

11. Контрацепция:

    a. Участники мужского пола i. Участники мужского пола, независимо от репродуктивного потенциала, если их небеременная партнерша является женщиной с репродуктивным потенциалом, должны согласиться на воздержание (если это их предпочтительный и обычный образ жизни) или на использование барьерного метода и другого высокоэффективного (частота неудач менее 1%) метода контрацепции (подробности см. в разделе 17.5) до 90 дней после последней дозы ИП.

    ii. Участники мужского пола с беременными партнершами должны использовать презервативы во время полового акта на протяжении всего исследования и до окончания расчетного релевантного потенциального воздействия на женщин с репродуктивным потенциалом (WOCBP; ожидается 90 дней после последней дозы ИП).

    iii. Участники мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы на протяжении всего исследования и до 90 дней после последней дозы ИП.

    b. Участницы женского пола i. WOCBP должны использовать или быть готовы использовать две формы эффективной контрацепции (барьерный метод и один другой высокоэффективный метод контрацепции, как подробно описано в разделе 17.5) во время участия в испытании и в течение 90 дней после последней дозы ИП.

    ii. Потенциал WOCBP определяется как у тех, кто:

    ① После менархе

    ② С момента менархе до наступления менопаузы, если не является перманентно стерильной (см. ниже) Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

    • При отсутствии 12 месяцев аменореи требуется подтверждение более чем одним измерением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
    • Лица, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), у которых статус менопаузы вызывает сомнения, должны будут использовать неэстрогенный, высокоэффективный метод контрацепции, если они желают продолжать ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы позволить подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.

    Методы перманентной стерилизации и гендерно-аффирмирующие процедуры (для целей данного исследования) включают:

    • Документированная гистерэктомия
    • Документированная двусторонняя сальпингэктомия
    • Документированная двусторонняя овариэктомия
    • Для лиц с перманентным бесплодием вследствие альтернативной медицинской причины, отличной от вышеуказанных (например, агенезия Мюллеровых протоков, синдром нечувствительности к андрогенам, дисгенезия гонад), решение о включении в исследование принимается по усмотрению исследователя.

    iii. Все WOCBP должны иметь отрицательный результат при Визите 1 на основании сывороточного теста на беременность.

12. Информированное согласие: Должно быть получено добровольное подписанное ИДС, одобренное Этическим комитетом, от участников или их законного представителя до любой процедуры исследования.
13. Владение языком: Должен свободно владеть языком, используемом в месте проведения исследования.
14. Соблюдение протокола: Должен быть готов и способен соблюдать все аспекты протокола.

Критерии исключения

Участники, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не будут иметь права на участие в исследовании:

1. Анамнез внутричерепной инфекции или черепно-мозговой травмы.
2. Тяжелая ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность (II и IV класс по Нью-Йоркской классификации), фибрилляция предсердий и другие заболевания сердца в течение шести месяцев до подписания ИДС.

3. Злокачественные новообразования:

   • Анамнез рака в течение последних 3 лет, за исключением неметастатического базальноклеточного и/или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, непрогрессирующего рака простаты или других раков с низким риском рецидива или распространения.
   • Внутричерепные объемные образования или опухоли головного мозга будут исключены, если только, по мнению исследователей и медицинских мониторов, медицинское состояние не будет мешать когнитивным оценкам и безопасности.
4. Тяжелые гематологические расстройства, такие как миелодиспластический синдром, апластическая анемия, лимфома, лейкемия и т.д.
5. Язвенная болезнь или обструкция или другие заболевания, которые влияют на всасывание пероральных лекарственных средств.
6. Любое неврологическое расстройство, которое может вызывать когнитивные нарушения помимо влияния БА.
7. Любой психиатрический диагноз или нейропсихиатрический симптом (такой как галлюцинации, большая депрессия или бред), который может мешать процедуре исследования участника.
8. Анамнез транзиторной ишемической атаки (ТИА), инсульта или судорог в течение 12 месяцев до подписания ИДС.
9. Индекс ишемии Хачинского (HIS) при скрининге > 4 баллов.
10. ЭКГ при скрининге или на исходном уровне показывает удлиненный QTcF [формула коррекции Фридериции, см. раздел 17.4] (QTcF > 480 мс у женщин; QTcF > 470 мс у мужчин) или другие клинически значимые аномалии ЭКГ, которые, по мнению исследователя, делают непригодным для участия в клиническом исследовании (например, частота сердечных сокращений < 50 ударов/мин, поражения синусового узла, блокада Мобитц II или атриовентрикулярная блокада третьей степени и т.д.).
11. Оценка по Гериатрической шкале депрессии (GDS) при скрининге ≥ 8 баллов.
12. Противопоказания к МРТ, включая кардиостимуляторы/дефибрилляторы, ферромагнитные металлические имплантаты (кроме одобренных для безопасного использования в МРТ-сканерах, таких как краниальные и кардиальные устройства).
13. Противопоказания к ПЭТ-сканированию, аллергия на трассеры.
14. МРТ головного мозга при скрининге выявляет признаки других клинически значимых поражений, предполагающих возможный диагноз деменции, отличной от БА.
15. МРТ головного мозга при скрининге выявляет наличие единичного кровоизлияния с максимальным диаметром > 10 мм, и исследователь оценивает, что участник непригоден для этого исследования; Признаки ангионевротического отека.
16. Участники с неадекватно контролируемым нарушением свертываемости крови (включая количество тромбоцитов < 100 000/мкл или международное нормализованное отношение [МНО] > 1,5).
17. Уровни тиреотропного гормона выше или ниже нормального диапазона. Участники с результатами других тестов функции щитовидной железы, выходящими за пределы нормального диапазона, будут исключены только в том случае, если они считаются клинически значимыми исследователем.
18. Результаты лабораторных исследований уровня витамина B12 в сыворотке ниже нормального диапазона, а также участники, получающие терапию добавками витамина B12.
19. Положительные серологические находки на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный сифилис, поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита C (HCV).
20. Любые другие клинически значимые отклонения при физикальном обследовании, жизненно важных показателях, лабораторных тестах или ЭКГ, присутствующие при скрининге или на исходном уровне, которые исследователь определяет как ситуации, влияющие на безопасность участников или другие помехи исследованию.
21. Имеют известный или предполагаемый анамнез злоупотребления наркотиками или алкоголем.
22. Тяжелое или нестабильное заболевание, или любое другое медицинское состояние (например, заболевание сердца, дыхательной, желудочно-кишечной, печени, почек, эндокринной и нервной системы, включая плохо контролируемую гипертензию с систолическим артериальным давлением ≥160 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением ≥100 мм рт.ст.; Плохо контролируемый диабет и т.д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность участника или помешать оценке исследования.
23. Предыдущее использование запрещенных препаратов, включая модифицирующие болезнь препараты (такие как одобренные леканемаб, донемаб и т.д. или другие исследуемые лекарственные препараты, модифицирующие болезнь), антиоксидантные препараты (другие формы эдаравона).
24. Запланированные хирургические процедуры, требующие общей анестезии, в течение периода исследования. Для запланированной процедуры, требующей только местной анестезии и выполняемой как дневная процедура без необходимости послеоперационной госпитализации, участнику не нужно исключаться, если исследователь определяет, что процедура не мешает процедурам исследования или безопасности участника.
25. Тяжелое нарушение зрения, слуха, чтения, понимания или физической функции, которое препятствует точному выполнению нейропсихологических тестов участником.
26. Был диагностирован серьезный активный заболевание печени, такой как острый гепатит, хронический активный гепатит, цирроз и т.д., или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2 × верхний предел нормы (ВПН), или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2 × ВПН, или общий билирубин (ОБ) > 1,5 × ВПН.
27. Был диагностирован тяжелый активный заболевание почек, почечная недостаточность; или сывороточный креатинин > 1,5 × ВПН или клиренс креатинина < 50 мл/мин при скрининге и на исходном уровне (Рассчитано на основе формулы Кокрофта-Голта, подробности см. в разделе 17.6).
28. Имеет тяжелое системное заболевание и ожидаемая продолжительность жизни < 2 года.
29. Ответ «да» на суицидальные мысли Типа 4 или 5 по C-SSRS, или любая оценка суицидального поведения в течение 6 месяцев до скрининга, при скрининге или на визите исходного уровня, или был госпитализирован или лечился по поводу суицидального поведения в течение последних 5 лет до скрининга.
30. Аллергия на эдаравон, бисульфит натрия или вспомогательные вещества солуплюса (Примечание: Пациенты с астмой чувствительны к сульфитам и могут иметь аллергические реакции. Для пациентов с анамнезом астмы исследователь тщательно оценит, включать ли их.).
31. Анамнез большой хирургии в течение 4 недель до включения.
32. Участвовал или в настоящее время участвует в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до рандомизации (Участники, которые ранее участвовали в клинических исследованиях модифицирующих болезнь препаратов, нацеленных на патологию Aβ и/или тау, будут следовать критерию исключения 23).
33. Участники, которые получали ингибиторы холинэстеразы, мемантин в течение 12 недель до рандомизации и прекратили лечение из-за проблем безопасности или других причин и отказываются или не могут получать их снова.
34. Участницы женского пола, которые беременны, кормят грудью, планируют забеременеть в ближайшее время или не желают использовать контрацептивные меры.
35. Имеют другие условия, которые, по мнению исследователя, делают участника непригодным для этого исследования.