Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de las tabletas TTYP01 en la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana

Criterios de inclusión

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

1. Edad entre 60 y 85 años (inclusive, basado en la fecha de firma del consentimiento informado), aplicable a todos los géneros.
2. Debe cumplir los criterios revisados 2024 del Grupo de Trabajo de la Asociación de Alzheimer (AA) para diagnosticar DCL debido a EA o demencia leve por EA.
3. Puntuación CDR: En el cribado y basal, la puntuación global CDR debe ser 0,5 o 1,0, y la puntuación de memoria CDR debe ser 0,5 o superior.
4. Puntuación MMSE: En el cribado, la puntuación MMSE debe ser 22 o superior.
5. Índice de masa corporal (IMC): En el cribado, el IMC debe ser mayor de 17 y menor de 35 (inclusive).
6. Antecedentes de deterioro de memoria: Debe informarse y confirmarse por un informante un historial de al menos 6 meses de deterioro de memoria gradual y progresivo antes de firmar el CIF.
7. p-tau 217 en sangre: positivo (Para participantes con evidencia que sugiera positividad en Aβ-PET, la ausencia de determinación de p-tau 217 en sangre no se considera una desviación del protocolo).
8. Exploración Aβ-PET: La lectura visual de la exploración Aβ-PET debe ser positiva.
9. Compañero de estudio: Debe tener un compañero de estudio designado que pueda apoyar a los participantes y pasar al menos 8 horas semanales con ellos durante el estudio. El compañero debe proporcionar un consentimiento informado por escrito por separado y estar dispuesto y ser capaz de proporcionar información de seguimiento sobre el participante. Deben pasar regularmente suficiente tiempo con los participantes para cumplir de manera fiable los requisitos del estudio. El compañero de estudio no necesita vivir con el participante, pero debe ser fácilmente localizable durante el estudio. Si el compañero no puede continuar apoyando debido a problemas de salud u otras razones, se permite reemplazarlo con otro compañero elegible. El compañero de reemplazo debe proporcionar un consentimiento informado por escrito por separado y estar dispuesto y ser capaz de proporcionar información de seguimiento sobre el participante.
10. Medicación concomitante: Los participantes que reciben inhibidores de la colinesterasa y/o memantina para la EA pueden inscribirse en el estudio, pero deben estar con una dosis estable durante al menos 12 semanas antes del basal. Para todas las demás medicaciones concomitantes permitidas (es decir, no relacionadas con la EA), los participantes deben recibir una dosis estable (no para medicaciones tópicas, según necesidad [PRN] o discontinuadas) durante al menos 4 semanas antes del basal, a menos que se indique lo contrario.

11. Anticoncepción:

    a. Participantes masculinos i. Los participantes masculinos, independientemente de su potencial de fecundación, si su pareja femenina no embarazada es una mujer con potencial de fecundación, deben acordar mantener la abstinencia (si este es su estilo de vida preferido y habitual) o usar un método de barrera y otro método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fallo inferior al 1%) (ver Sección 17.5 para detalles) hasta 90 días después de la última dosis del PI.

    ii. Los participantes masculinos con parejas embarazadas deben usar preservativos durante las relaciones sexuales durante la duración del estudio y hasta el final de la exposición potencial relevante estimada para mujeres con potencial de fecundación (MCPF; se espera que sea 90 días después de la última dosis del PI).

    iii. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del PI.

    b. Participantes femeninas i. Las MCPF deben usar, o estar dispuestas a usar, dos formas de anticoncepción efectiva (un método de barrera y otro método anticonceptivo altamente eficaz, como se detalla en la Sección 17.5) durante la participación en el ensayo y durante 90 días después de la última dosis del PI.

    ii. El potencial de MCPF se define como aquellas que:

    ① Tras la menarquia

    ② Desde el momento de la menarquia hasta llegar a la postmenopausia, a menos que estén permanentemente estériles (ver más abajo). Un estado postmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

    • En ausencia de 12 meses de amenorrea, se requiere confirmación con más de una medición de la hormona folículo-estimulante (FSH).
    • Las personas que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar un método anticonceptivo no estrogénico y altamente eficaz si desean continuar su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben discontinuar la TRH para permitir la confirmación del estado postmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

    Los métodos de esterilización permanente y procedimientos de afirmación de género (para el propósito de este estudio) incluyen:

    • Histerectomía documentada
    • Salpingectomía bilateral documentada
    • Ooforectomía bilateral documentada
    • Para personas con infertilidad permanente debido a una causa médica alternativa distinta a las anteriores (p. ej., agenesia de Müller, insensibilidad a los andrógenos, disgenesia gonadal), se debe aplicar la discreción del investigador para determinar la entrada al estudio.

    iii. Todas las MCPF deben ser negativas en la Visita 1 basándose en una prueba de embarazo en suero.

12. Consentimiento informado: Debe obtenerse un CIF firmado voluntariamente, aprobado por un Comité de Ética, de los participantes o su representante legal antes de cualquier procedimiento del estudio.
13. Dominio del idioma: Debe ser fluido en el idioma utilizado en el sitio del estudio.
14. Cumplimiento del protocolo: Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterios de exclusión

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para el estudio:

1. Antecedentes de infección intracraneal o traumatismo craneoencefálico.
2. Enfermedad coronaria grave, insuficiencia cardíaca (Clase III y IV de la Asociación Cardiológica de Nueva York), fibrilación auricular y otras enfermedades cardíacas dentro de los seis meses anteriores a la firma del CIF.

3. Malignidad:

   • Antecedentes de cáncer en los últimos 3 años, con la excepción de carcinoma basocelular y/o de células escamosas no metastásico de la piel, cáncer cervical in situ, cáncer de próstata no progresivo u otros cánceres con bajo riesgo de recurrencia o diseminación.
   • Se excluirán lesiones ocupantes de espacio intracraneal o tumores cerebrales, a menos que, basándose en la opinión de los investigadores y monitores médicos, la condición médica no interfiera con las evaluaciones cognitivas y la seguridad.
4. Trastornos hematológicos graves, como síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, linfoma, leucemia, etc.
5. Úlcera péptica u obstrucción u otras enfermedades que afecten la absorción de medicación oral.
6. Cualquier trastorno neurológico que pueda causar deterioro cognitivo más allá del impacto de la EA.
7. Cualquier diagnóstico psiquiátrico o síntoma neuropsiquiátrico (como alucinaciones, depresión mayor o delirios) que pueda interferir con el procedimiento de estudio del participante.
8. Antecedentes de ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular o convulsión en los 12 meses anteriores a la firma del CIF.
9. La Escala de Índice Isquémico de Hachinski (HIS) en el cribado > 4 puntos.
10. ECG en el cribado o en el basal que muestre QTcF prolongado [fórmula de corrección de Fridericia, ver Sección 17.4] (QTcF > 480 ms en mujeres; QTcF > 470 ms en hombres) u otras anomalías clínicamente significativas del ECG que el investigador considere inadecuadas para la participación en un estudio clínico (p. ej., frecuencia cardíaca < 50 latidos/min, lesiones del nodo sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Morse o de tercer grado, etc.).
11. La puntuación de la Escala de Depresión Geriátrica (GDS) en el cribado ≥ 8 puntos.
12. Contraindicaciones para las exploraciones por RM, incluyendo marcapasos/desfibriladores, implantes metálicos ferromagnéticos (además de aquellos aprobados para uso seguro en escáneres de RM, como dispositivos craneales y cardíacos).
13. Contraindicaciones con la exploración PET, alergias a los trazadores.
14. La RM cerebral en el cribado revela evidencia de otras lesiones clínicamente significativas, sugiriendo un posible diagnóstico de demencia distinto de la EA.
15. La RM cerebral en el cribado revela la presencia de una hemorragia única con un diámetro máximo > 10 mm y el investigador evalúa que el participante no es adecuado para este estudio; Evidencia de angioedema.
16. Participantes con trastorno hemorrágico inadecuadamente controlado (incluyendo recuento de plaquetas < 100.000/µL o índice internacional normalizado [INR] > 1,5).
17. Niveles de hormona estimulante de la tiroides por encima o por debajo del rango normal. Los participantes con resultados de otras pruebas de función tiroidea que caigan fuera del rango normal serán excluidos solo si el investigador los considera clínicamente significativos.
18. Resultados de laboratorio para niveles séricos de vitamina B12 por debajo del rango normal, así como participantes que están recibiendo terapia de suplementación con vitamina B12.
19. Hallazgo serológico positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sífilis activa, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC).
20. Cualquier otra anomalía clínicamente significativa en el examen físico, signos vitales, pruebas de laboratorio o ECG presente en el cribado o basal que el investigador determine que son situaciones que afectaron la seguridad de los participantes u otras interferencias con el estudio.
21. Tener un historial conocido o sospechado de abuso de drogas o alcohol.
22. Enfermedad grave o inestable, o cualquier otra condición médica (p. ej., enfermedad cardíaca, respiratoria, gastrointestinal, hepática, renal, endocrina y del sistema nervioso, incluida hipertensión mal controlada, con una presión arterial sistólica de ≥160 mmHg o una presión arterial diastólica de ≥100 mmHg; Diabetes mal controlada, etc.) que el investigador crea que puede afectar la seguridad del participante o interferir con la evaluación del estudio.
23. Uso previo de fármacos prohibidos, incluyendo fármacos modificadores de la enfermedad (como lecanemab, donemab aprobados, etc. u otros productos medicinales en investigación modificadores de la enfermedad), fármacos antiestrés oxidativo (otras formulaciones de edaravona).
24. Tener procedimientos quirúrgicos programados que requieran anestesia general durante el período de estudio. Para un procedimiento programado que requiera solo anestesia local y se realice como procedimiento ambulatorio sin necesidad de hospitalización postoperatoria, el participante no necesita ser excluido si el investigador determina que el procedimiento no interfiere con los procedimientos del estudio o la seguridad del participante.
25. Disfunción grave de la visión, audición, lectura, comprensión o física que impida al participante realizar con precisión las pruebas neuropsicológicas.
26. Haber sido diagnosticado con enfermedad hepática activa grave, como hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis, etc., o alanina transaminasa (ALT) > 2 × límite superior normal (LSN) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 × LSN, o bilirrubina total (TBIL) > 1,5 × LSN.
27. Haber sido diagnosticado con enfermedad renal activa grave, insuficiencia renal; o creatinina sérica > 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina < 50 mL/min en el cribado y basal (Calculado basándose en la fórmula de Cockcroft-Gault, ver Sección 17.6 para detalles).
28. Tener enfermedad sistémica grave y la esperanza de vida es < 2 años.
29. Responder "sí" a la ideación suicida Tipo 4 o 5 de C-SSRS, o cualquier evaluación de comportamiento suicida dentro de los 6 meses antes del cribado, en el cribado o en la visita basal, o ha sido hospitalizado o tratado por comportamiento suicida en los últimos 5 años antes del cribado.
30. Alérgico a edaravona, bisulfito de sodio o excipientes de soluplus (Nota: Los pacientes con asma son sensibles a los sulfitos y pueden tener reacciones alérgicas. Para pacientes con antecedentes de asma, el investigador evaluará cuidadosamente si inscribirlos).
31. Antecedentes de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
32. Haber participado, o estar participando actualmente, en otro estudio clínico dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización (Los participantes que han participado previamente en estudios clínicos de fármacos modificadores de la enfermedad dirigidos a la patología Aβ y/o tau seguirán el criterio de exclusión 23).
33. Participantes que han recibido inhibidores de la colinesterasa, memantina dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización y han interrumpido el tratamiento debido a preocupaciones de seguridad u otras razones y se niegan o no pueden recibirlo nuevamente.
34. Participantes femeninas que están embarazadas, amamantando, planeando quedar embarazadas recientemente o no están dispuestas a usar medidas anticonceptivas.
35. Tener otras condiciones que el investigador crea que el participante no es adecuado para este estudio.