Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TTYP01-Tabletten bei früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit

Einschlusskriterien

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie geeignet zu sein:

1. Alter zwischen 60 und 85 Jahren (einschließlich, basierend auf dem Datum der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung), gilt für alle Geschlechter.
2. Muss die 2024 von der Alzheimer's Association (AA) Workgroup überarbeiteten Kriterien für die Diagnose von MCI aufgrund von AD oder milder AD-Demenz erfüllen.
3. CDR-Score: Bei Screening und Baseline muss der globale CDR-Score 0,5 oder 1,0 betragen und der CDR-Gedächtnisscore muss 0,5 oder höher sein.
4. MMSE-Score: Beim Screening muss der MMSE-Score 22 oder höher sein.
5. Body-Mass-Index (BMI): Beim Screening muss der BMI größer als 17 und kleiner als 35 (einschließlich) sein.
6. Gedächtnisabnahme in der Vorgeschichte: Eine Vorgeschichte von mindestens 6 Monaten allmählicher und fortschreitender Gedächtnisabnahme vor Unterzeichnung der ICF muss berichtet und von einem Informanten bestätigt werden.
7. Blut p-tau 217: positiv (Für Teilnehmer mit Hinweisen auf Aβ-PET-Positivität gilt das Fehlen einer Blut-p-tau-217-Bestimmung nicht als Protokollabweichung.).
8. Aβ-PET-Scan: Die visuelle Auswertung des Aβ-PET-Scans muss positiv sein.
9. Studienpartner: Muss einen festgelegten Studienpartner haben, der die Teilnehmer unterstützen und während der Studie mindestens 8 Stunden pro Woche mit ihnen verbringen kann. Der Partner muss eine separate schriftliche Einwilligungserklärung abgeben und bereit und in der Lage sein, Nachfolgeinformationen über den Teilnehmer zu liefern. Er sollte regelmäßig genug Zeit mit den Teilnehmern verbringen, um die Studienanforderungen zuverlässig zu erfüllen. Der Studienpartner muss nicht mit dem Teilnehmer zusammenleben, sollte aber während der Studie leicht erreichbar sein. Wenn der Partner aufgrund von Gesundheits- oder anderen Gründen nicht weiter unterstützen kann, ist es erlaubt, ihn durch einen anderen geeigneten Partner zu ersetzen. Der Ersatzpartner muss eine separate schriftliche Einwilligungserklärung abgeben und bereit und in der Lage sein, Nachfolgeinformationen über den Teilnehmer zu liefern.
10. Begleitmedikation: Teilnehmer, die Cholinesterasehemmer und/oder Memantin für AD erhalten, können in die Studie aufgenommen werden, müssen jedoch mindestens 12 Wochen vor der Baseline eine stabile Dosis einnehmen. Für alle anderen (d.h. nicht-AD-bezogenen) erlaubten Begleitmedikamente müssen Teilnehmer mindestens 4 Wochen vor der Baseline eine stabile Dosis erhalten (nicht für topische, bei Bedarf [PRN] oder abgesetzte Medikamente), sofern nicht anders angegeben.

11. Empfängnisverhütung:

    a. Männliche Teilnehmer i. Männliche Teilnehmer, unabhängig von der Zeugungsfähigkeit, wenn ihre nicht schwangere Partnerin eine Frau mit Zeugungsfähigkeit ist, müssen sich einverstanden erklären, Enthaltsamkeit zu wahren (wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist) oder eine Barrieremethode und eine weitere hochwirksame (Versagensrate unter 1%) Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden (siehe Abschnitt 17.5 für Einzelheiten) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des IP.

    ii. Männliche Teilnehmer mit schwangeren Partnerinnen sollten während des Geschlechtsverkehrs für die Dauer der Studie und bis zum Ende der geschätzten relevanten potenziellen Exposition für Frauen mit Zeugungsfähigkeit (WOCBP; voraussichtlich 90 Tage nach der letzten Dosis des IP) Kondome verwenden.

    iii. Männliche Teilnehmer sollten für die Dauer der Studie und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des IP auf Samenspende verzichten.

    b. Weibliche Teilnehmer i. WOCBP müssen während der Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des IP zwei Formen wirksamer Empfängnisverhütung verwenden oder bereit sein zu verwenden (eine Barrieremethode und eine andere hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung, wie in Abschnitt 17.5 detailliert beschrieben).

    ii. WOCBP-Potenzial ist definiert als diejenigen, die:

    ① Nach der Menarche

    ② Von der Zeit der Menarche bis zur Postmenopause, es sei denn, sie sind dauerhaft steril (siehe unten). Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache.

    • In Abwesenheit von 12 Monaten Amenorrhoe ist die Bestätigung mit mehr als einer Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Messung erforderlich.
    • Personen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine nicht-östrogene, hochwirksame Verhütungsmethode verwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um die Bestätigung des postmenopausalen Status vor Studieneinschluss zu ermöglichen.

    Dauerhafte Sterilisationsmethoden und geschlechtsangleichende Verfahren (für den Zweck dieser Studie) umfassen:

    • Dokumentierte Hysterektomie
    • Dokumentierte bilaterale Salpingektomie
    • Dokumentierte bilaterale Ovarektomie
    • Für Personen mit dauerhafter Unfruchtbarkeit aufgrund einer anderen medizinischen Ursache als den oben genannten (z.B. Müller-Agenesie, Androgenresistenz, gonadale Dysgenesie), sollte der Ermessensspielraum des Prüfers bei der Bestimmung des Studieneintritts angewendet werden.

    iii. Alle WOCBP müssen bei Visite 1 basierend auf einem Serum-Schwangerschaftstest negativ sein.

12. Einwilligungserklärung: Muss vor jedem Studienverfahren eine freiwillig unterzeichnete ICF, die von einem Ethikkomitee genehmigt wurde, von den Teilnehmern oder ihrem gesetzlichen Vertreter einholen.
13. Sprachkenntnisse: Muss fließend in der am Studienort verwendeten Sprache sein.
14. Protokollkonformität: Muss bereit und in der Lage sein, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind für die Studie nicht geeignet:

1. Vorgeschichte von intrakranieller Infektion oder traumatischer Hirnverletzung.
2. Schwere koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse Ⅲ und Klasse IV), Vorhofflimmern und andere Herzerkrankungen innerhalb von sechs Monaten vor Unterzeichnung der ICF.

3. Malignom:

   • Krebsvorgeschichte in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von nicht-metastasierendem Basal- und/oder Plattenepithelkarzinom der Haut, in-situ-Zervixkarzinom, nicht-progressivem Prostatakrebs oder anderen Krebsarten mit geringem Rückfall- oder Ausbreitungsrisiko.
   • Intrakranielle raumfordernde Läsionen oder Hirntumore werden ausgeschlossen, es sei denn, basierend auf der Meinung der Prüfer und medizinischen Monitore, wird der medizinische Zustand die kognitiven Bewertungen und die Sicherheit nicht beeinträchtigen.
4. Schwere hämatologische Störungen, wie myelodysplastisches Syndrom, aplastische Anämie, Lymphom, Leukämie usw.
5. Magen-Darm-Geschwür oder Obstruktion oder andere Erkrankungen, die die Absorption oraler Medikamente beeinflussen.
6. Jede neurologische Störung, die über die Auswirkungen von AD hinaus kognitive Beeinträchtigungen verursachen kann.
7. Jede psychiatrische Diagnose oder neuropsychiatrische Symptome (wie Halluzinationen, schwere Depression oder Wahnvorstellungen), die das Studienverfahren des Teilnehmers beeinträchtigen könnten.
8. Eine Vorgeschichte von transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Schlaganfall oder Anfall in den 12 Monaten vor Unterzeichnung der ICF.
9. Der Hachinski Ischämie Index (HIS) beim Screening > 4 Punkte.
10. EKG beim Screening oder bei der Baseline zeigt verlängertes QTcF [Fridericia-Korrekturformel, siehe Abschnitt 17.4] (QTcF > 480 ms bei Frauen; QTcF > 470 ms bei Männern) oder andere klinisch signifikante Anomalien des EKG, die vom Prüfer als ungeeignet für die Teilnahme an einer klinischen Studie angesehen werden (z.B. Herzfrequenz < 50 Schläge/min, Sinusknotenläsionen, Morse II oder atrioventrikulärer Block dritten Grades usw.).
11. Der Geriatrische Depressions-Skala (GDS)-Score beim Screening ≥ 8 Punkte.
12. Kontraindikationen für MRT-Scans, einschließlich Schrittmacher/Defibrillatoren, ferromagnetische Metallimplantate (zusätzlich zu denen, die für die sichere Verwendung in MRT-Scannern zugelassen sind, wie kraniale und kardiale Geräte).
13. Kontraindikationen für PET-Scanning, Allergien gegen Tracer.
14. Hirn-MRT beim Screening zeigt Hinweise auf andere klinisch signifikante Läsionen, die auf eine mögliche Diagnose von Demenz anders als AD hindeuten.
15. Hirn-MRT beim Screening zeigt das Vorhandensein einer einzelnen Blutung mit einem maximalen Durchmesser > 10 mm und der Prüfer bewertet den Teilnehmer als ungeeignet für diese Studie; Hinweise auf Angioödem.
16. Teilnehmer mit unzureichend kontrollierter Blutungsstörung (einschließlich Thrombozytenzahl < 100.000/µL oder international normalisierte Ratio [INR] > 1,5).
17. Schilddrüsen-stimulierende Hormonspiegel über oder unter dem Normalbereich. Teilnehmer mit Ergebnissen anderer Schilddrüsenfunktionstests, die außerhalb des Normalbereichs liegen, werden nur ausgeschlossen, wenn sie vom Prüfer als klinisch signifikant angesehen werden.
18. Laboruntersuchungsergebnisse für Serum-Vitamin-B12-Spiegel unter dem Normalbereich, sowie Teilnehmer, die eine Vitamin-B12-Ergänzungstherapie erhalten.
19. Positive serologische Befunde für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), aktive Syphilis, Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper.
20. Jede andere klinisch signifikante Anomalie in der körperlichen Untersuchung, den Vitalzeichen, Labortests oder dem EKG, die beim Screening oder bei der Baseline vorhanden ist und bei der der Prüfer Situationen feststellt, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen oder andere Störungen der Studie verursachen.
21. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
22. Schwere oder instabile Erkrankung oder jeglicher andere medizinische Zustand (z.B. Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Leber-, Nieren-, endokrine und Nervensystemerkrankungen, einschließlich schlecht kontrollierter Hypertonie, mit einem systolischen Blutdruck von ≥160mmHg oder einem diastolischen Blutdruck von ≥100 mmHg; Schlecht kontrollierter Diabetes usw.), von dem der Prüfer glaubt, dass er die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Studienbewertung stören könnte.
23. Frühere Verwendung von verbotenen Medikamenten, einschließlich krankheitsmodifizierender Medikamente (wie zugelassenes Lecanemab, Donemab usw. oder andere krankheitsmodifizierende Prüfpräparate), Anti-Oxidationsstress-Medikamente (andere Formulierungen von Edaravon).
24. Geplante chirurgische Eingriffe, die eine Vollnarkose während des Studienzeitraums erfordern. Für einen geplanten Eingriff, der nur lokale Anästhesie erfordert und als Tageseingriff ohne postoperative Hospitalisierung durchgeführt wird, muss der Teilnehmer nicht ausgeschlossen werden, wenn der Prüfer feststellt, dass der Eingriff die Studienverfahren oder die Sicherheit des Teilnehmers nicht beeinträchtigt.
25. Schwere Seh-, Hör-, Lese-, Verständnis- oder körperliche Dysfunktion, die den Teilnehmer daran hindert, neuropsychologische Tests genau durchzuführen.
26. Diagnostiziert mit schwerer aktiver Lebererkrankung, wie akute Hepatitis, chronisch aktive Hepatitis, Zirrhose usw., oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2 × ULN oder Gesamtbilirubin (TBIL) > 1,5 × ULN.
27. Diagnostiziert mit schwerer aktiver Nierenerkrankung, Niereninsuffizienz; oder Serumkreatinin > 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance < 50 mL/min bei Screening und Baseline (Berechnet basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel, siehe Abschnitt 17.6 für Einzelheiten).
28. Schwere systemische Erkrankung und Lebenserwartung ist < 2 Jahre.
29. Antwort "ja" auf C-SSRS suizidale Gedanken Typ 4 oder 5, oder jegliche suizidale Verhaltensbewertung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, beim Screening oder beim Baseline-Besuch, oder war in den letzten 5 Jahren vor dem Screening aufgrund von suizidalem Verhalten hospitalisiert oder behandelt worden.
30. Allergisch gegen Edaravon, Natriumbisulfit oder Soluplus-Hilfsstoffe (Hinweis: Asthma-Patienten sind empfindlich gegenüber Sulfiten und können allergische Reaktionen haben. Für Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte wird der Prüfer sorgfältig bewerten, ob er sie einschließen soll.).
31. Vorgeschichte von größerer Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
32. Haben innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung an einer anderen klinischen Studie teilgenommen oder nehmen derzeit daran teil (Teilnehmer, die zuvor an klinischen Studien von krankheitsmodifizierenden Medikamenten gegen Aβ- und/oder Tau-Pathologie teilgenommen haben, folgen Ausschlusskriterium 23).
33. Teilnehmer, die Cholinesterasehemmer, Memantin innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung erhalten haben und die Behandlung aufgrund von Sicherheitsbedenken oder anderen Gründen abgebrochen haben und sich weigern oder nicht in der Lage sind, sie wieder aufzunehmen.
34. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind, stillen, in letzter Zeit eine Schwangerschaft planen oder nicht bereit sind, Verhütungsmaßnahmen zu verwenden.
35. Haben andere Bedingungen, von denen der Prüfer glaubt, dass der Teilnehmer für diese Studie ungeeignet ist.