Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo tabletek TTYP01 we wczesnej objawowej chorobie Alzheimera

Kryteria włączenia

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do tego badania:

1. Wiek od 60 do 85 lat (włącznie, na podstawie daty podpisania świadomej zgody), dotyczy wszystkich płci.
2. Musi spełniać zrewidowane kryteria Grupy Roboczej Stowarzyszenia Alzheimera (AA) z 2024 roku dotyczące rozpoznania łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) spowodowanych chorobą Alzheimera (AD) lub łagodnej otępienia w chorobie Alzheimera.
3. Wynik CDR: Na etapie badań przesiewowych i wyjściowych globalny wynik CDR musi wynosić 0,5 lub 1,0, a wynik pamięci CDR musi wynosić co najmniej 0,5.
4. Wynik MMSE: Na etapie badań przesiewowych wynik MMSE musi wynosić co najmniej 22.
5. Wskaźnik masy ciała (BMI): Na etapie badań przesiewowych BMI musi być większe niż 17 i mniejsze niż 35 (włącznie).
6. Wywiad dotyczący pogorszenia pamięci: Należy zgłosić i potwierdzić przez informatora wywiad co najmniej 6-miesięcznego stopniowego i postępującego pogorszenia pamięci przed podpisaniem ICF.
7. Krwiobój p-tau 217: dodatni (Dla uczestników z dowodami sugerującymi dodatni wynik Aβ-PET, brak oznaczenia krwioboju p-tau 217 nie jest uznawany za odstępstwo od protokołu.).
8. Badanie Aβ-PET: Wizualna ocena badania Aβ-PET musi być dodatnia.
9. Partner badania: Musi mieć wyznaczonego partnera badania, który może wspierać uczestników i spędzać z nimi co najmniej 8 godzin tygodniowo podczas badania. Partner musi dostarczyć oddzielną pisemną świadomą zgodę oraz być chętny i zdolny do przekazywania informacji kontrolnych na temat uczestnika. Powinni regularnie spędzać z uczestnikami wystarczająco dużo czasu, aby rzetelnie spełniać wymagania badania. Partner badania nie musi mieszkać z uczestnikiem, ale powinien być łatwo dostępny podczas badania. Jeśli partner nie jest w stanie kontynuować wsparcia z powodów zdrowotnych lub innych, dozwolone jest zastąpienie go innym kwalifikującym się partnerem. Zastępczy partner musi dostarczyć oddzielną pisemną świadomą zgodę oraz być chętny i zdolny do przekazywania informacji kontrolnych na temat uczestnika.
10. Leki towarzyszące: Uczestnicy, którzy otrzymują inhibitory cholinoesterazy i/lub memantynę na AD, mogą zostać włączeni do badania, ale muszą przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 12 tygodni przed punktem wyjściowym. W przypadku wszystkich innych (tj. niezwiązanych z AD) dozwolonych leków towarzyszących, uczestnicy muszą otrzymywać stabilną dawkę (nie dotyczy leków miejscowych, doraźnych [PRN] lub wycofanych) przez co najmniej 4 tygodnie przed punktem wyjściowym, chyba że określono inaczej.

11. Antykoncepcja:

    a.Uczestnicy płci męskiej i.Uczestnicy płci męskiej, niezależnie od potencjału rozrodczego, jeśli ich nieciężarna partnerka jest kobietą zdolną do zajścia w ciążę, muszą zgodzić się na zachowanie wstrzemięźliwości (jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia) lub na użycie metody barierowej i innej wysoce skutecznej (wskaźnik niepowodzenia mniejszy niż 1%) metody antykoncepcji (szczegóły patrz Sekcja 17.5) do 90 dni po ostatniej dawce IP.

    ii.Uczestnicy płci męskiej z ciężarnymi partnerkami powinni używać prezerwatyw podczas stosunku przez cały okres badania i do końca szacowanego istotnego potencjalnego narażenia dla kobiet zdolnych do zajścia w ciążę (WOCBP; oczekuje się, że będzie to 90 dni po ostatniej dawce IP).

    iii.Uczestnicy płci męskiej powinni powstrzymać się od dawstwa nasienia przez cały okres badania i do 90 dni po ostatniej dawce IP.

    b.Uczestniczki płci żeńskiej i.Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (WOCBP) muszą używać lub być skłonne używać dwóch form skutecznej antykoncepcji (metody barierowej i jednej innej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, jak szczegółowo opisano w Sekcji 17.5) podczas udziału w badaniu i przez 90 dni po ostatniej dawce IP.

    ii.Potencjał WOCBP definiuje się jako kobiety, które:

    ① Po menarche

    ② Od czasu menarche do momentu osiągnięcia stanu pomenopauzalnego, chyba że są trwale sterylne (patrz poniżej) Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej.

    • W przypadku braku 12-miesięcznego braku miesiączki, wymagane jest potwierdzenie za pomocą więcej niż jednego pomiaru hormonu folikulotropowego (FSH).
    • Osoby otrzymujące hormonalną terapię zastępczą (HRT), których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały używać nieestrogennej, wysoce skutecznej metody antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HRT podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HRT, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania.

    Metody trwałego sterylizacji i procedury afirmacji płci (dla celów tego badania) obejmują:

    • Dokumentowaną histerektomię
    • Dokumentowaną obustronną salpingektomię
    • Dokumentowaną obustronną owariektomię
    • W przypadku osób z trwałą niepłodnością z powodu innej przyczyny medycznej niż powyższe (np. agenezja Müllera, niewrażliwość na androgeny, dysgenezja gonad), decyzję o włączeniu do badania należy pozostawić do uznania badacza.

    iii.Wszystkie kobiety WOCBP muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na Wizycie 1.

12. Świadoma zgoda: Należy uzyskać dobrowolnie podpisaną ICF, zatwierdzoną przez Komisję Etyczną, od uczestników lub ich przedstawiciela prawnego przed jakąkolwiek procedurą badania.
13. Znajomość języka: Musi płynnie posługiwać się językiem używanym w ośrodku badania.
14. Zgodność z protokołem: Musi być chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

Kryteria wykluczenia

Uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie będą kwalifikować się do badania:

1. Wywiad dotyczący wewnątrzczaszkowego zakażenia lub urazowego uszkodzenia mózgu.
2. Cieżka choroba wieńcowa, niewydolność serca (klasa II i IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego), migotanie przedsionków i inne choroby serca w ciągu sześciu miesięcy przed podpisaniem ICF.

3. Nowotwór złośliwy:

   • Wywiad dotyczący raka w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem niemetanastycznego raka podstawnokomórkowego i/lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, niepostępującego raka prostaty lub innych nowotworów o niskim ryzyku nawrotu lub rozprzestrzeniania.
   • Wewnątrzczaszkowe zmiany zajmujące przestrzeń lub guzy mózgu będą wykluczone, chyba że, według opinii badaczy i monitorów medycznych, stan medyczny nie będzie zakłócał ocen poznawczych i bezpieczeństwa.
4. Cieżkie zaburzenia hematologiczne, takie jak zespół mielodysplastyczny, niedokrwistość aplastyczna, chłoniak, białaczka itp.
5. Wrzód trawienny lub niedrożność lub inne choroby, które wpływają na wchłanianie leków doustnych.
6. Jakiekolwiek zaburzenie neurologiczne, które może powodować upośledzenie funkcji poznawczych poza wpływem AD.
7. Jakakolwiek diagnoza psychiatryczna lub objaw neuropsychiatryczny (takie jak halucynacje, ciężka depresja lub urojenia), które mogą zakłócać procedurę badania uczestnika.
8. Wywiad dotyczący przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), udaru lub napadu padaczkowego w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF.
9. Wynik Skali Hachinskiego (HIS) na etapie badań przesiewowych > 4 punkty.
10. EKG na etapie badań przesiewowych lub w punkcie wyjściowym wykazujący wydłużony QTcF [wzór korekcyjny Fridericii, patrz Sekcja 17.4] (QTcF > 480 ms u kobiet; QTcF > 470 ms u mężczyzn) lub inne klinicznie istotne nieprawidłowości EKG, które zdaniem badacza są nieodpowiednie do udziału w badaniu klinicznym (np. częstość akcji serca < 50 uderzeń/min, uszkodzenia węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia Morse'a lub III stopnia itp.).
11. Wynik Geriatrycznej Skali Depresji (GDS) na etapie badań przesiewowych ≥ 8 punktów.
12. Przeciwwskazania do badań MRI, w tym rozruszniki serca/kardiowertery-defibrylatory, ferromagnetyczne implanty metalowe (oprócz tych zatwierdzonych do bezpiecznego użytku w skanerach MRI, takich jak urządzenia czaszkowe i sercowe).
13. Przeciwwskazania do badania PET, alergie na znaczniki.
14. Badanie MRI mózgu na etapie badań przesiewowych ujawnia dowody innych klinicznie istotnych zmian, sugerujących możliwe rozpoznanie otępienia innego niż AD.
15. Badanie MRI mózgu na etapie badań przesiewowych ujawnia obecność pojedynczego krwotoku o maksymalnej średnicy > 10 mm i badacz ocenia, że uczestnik jest nieodpowiedni do tego badania; Dowody obrzęku naczynioruchowego.
16. Uczestnicy z niewłaściwie kontrolowanym zaburzeniem krzepnięcia (w tym liczba płytek krwi < 100 000/µL lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] > 1,5).
17. Poziomy hormonu tyreotropowego powyżej lub poniżej zakresu normy. Uczestnicy z wynikami innych testów funkcji tarczycy, które wykraczają poza zakres normy, zostaną wykluczeni tylko wtedy, gdy badacz uzna je za klinicznie istotne.
18. Wyniki laboratoryjne poziomów witaminy B12 w surowicy poniżej zakresu normy, a także uczestnicy, którzy otrzymują terapię suplementacyjną witaminą B12.
19. Dodatnie wyniki serologiczne dla wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), aktywnej kiły, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).
20. Jakiekolwiek inne klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, parametrach życiowych, testach laboratoryjnych lub EKG obecne na etapie badań przesiewowych lub w punkcie wyjściowym, które badacz określa jako sytuacje wpływające na bezpieczeństwo uczestników lub inne zakłócenia w badaniu.
21. Mają znany lub podejrzewany wywiad dotyczący nadużywania narkotyków lub alkoholu.
22. Poważna lub niestabilna choroba lub jakikolwiek inny stan medyczny (np. choroba serca, układu oddechowego, przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, układu endokrynnego i nerwowego, w tym słabo kontrolowane nadciśnienie, z ciśnieniem skurczowym ≥160 mmHg lub ciśnieniem rozkurczowym ≥100 mmHg; Słabo kontrolowana cukrzyca itp.), które zdaniem badacza mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika lub zakłócać ocenę badania.
23. Poprzednie stosowanie zabronionych leków, w tym leków modyfikujących przebieg choroby (takich jak zatwierdzone lekanemab, donemab itp. lub inne badane produkty lecznicze modyfikujące przebieg choroby), leków przeciw stresowi oksydacyjnemu (inne postaci edarawonu).
24. Mają zaplanowane procedury chirurgiczne wymagające znieczulenia ogólnego podczas okresu badania. W przypadku zaplanowanej procedury wymagającej tylko znieczulenia miejscowego i wykonywanej jako procedura jednodniowa bez konieczności hospitalizacji pooperacyjnej, uczestnik nie musi być wykluczony, jeśli badacz ustali, że procedura nie zakłóca procedur badania lub bezpieczeństwa uczestnika.
25. Cieżkie zaburzenia wzroku, słuchu, czytania, rozumienia lub dysfunkcje fizyczne, które uniemożliwiają uczestnikowi dokładne wykonywanie testów neuropsychologicznych.
26. Zdiagnozowano u nich poważną aktywną chorobę wątroby, taką jak ostre zapalenie wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, marskość wątroby itp., lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2 × górna granica normy (ULN) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 2 × ULN, lub całkowita bilirubina (TBIL) > 1,5 × ULN.
27. Zdiagnozowano u nich poważną aktywną chorobę nerek, niewydolność nerek; lub kreatynina w surowicy > 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny < 50 ml/min na etapie badań przesiewowych i w punkcie wyjściowym (obliczone na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta, szczegóły patrz Sekcja 17.6).
28. Mają poważną chorobę ogólnoustrojową i oczekiwana długość życia jest < 2 lata.
29. Odpowiedzą "tak" na pytanie C-SSRS dotyczące myśli samobójczych typu 4 lub 5 lub jakiejkolwiek oceny zachowań samobójczych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, na etapie badań przesiewowych lub podczas wizyty wyjściowej, lub byli hospitalizowani lub leczeni z powodu zachowań samobójczych w ciągu ostatnich 5 lat przed badaniem przesiewowym.
30. Alergia na edarawon, wodorosiarczyn sodu lub substancje pomocnicze soluplus (Uwaga: Pacjenci z astmą są wrażliwi na siarczyny i mogą mieć reakcje alergiczne. W przypadku pacjentów z wywiadem astmy, badacz dokładnie oceni, czy ich włączyć.).
31. Wywiad dotyczący poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
32. Uczestniczyli lub obecnie uczestniczą w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed randomizacją (Uczestnicy, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniach klinicznych leków modyfikujących przebieg choroby ukierunkowanych na patologię Aβ i/lub tau, będą podlegać kryterium wykluczenia 23).
33. Uczestnicy, którzy otrzymywali inhibitory cholinoesterazy, memantynę w ciągu 12 tygodni przed randomizacją i przerwali leczenie z powodu obaw o bezpieczeństwo lub innych powodów i odmawiają lub nie są w stanie ich ponownie przyjmować.
34. Uczestniczki płci żeńskiej, które są w ciąży, karmią piersią, planują w najbliższym czasie zajść w ciążę lub nie chcą stosować środków antykoncepcyjnych.
35. Mają inne warunki, które zdaniem badacza czynią uczestnika nieodpowiednim do tego badania.