Et studie til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af TTYP01-tabletter ved tidlig symptomatisk Alzheimers sygdom

Inklusionskriterier

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettigede til denne undersøgelse:

1. Alder mellem 60 og 85 år (inklusive, baseret på datoen for underskrevet informeret samtykke), gældende for alle køn.
2. Skal opfylde de reviderede kriterier fra Alzheimer's Association (AA) Workgroup 2024 for diagnosticering af MCI på grund af AD eller mild AD-demens.
3. CDR-score: Ved screening og baseline skal den globale CDR-score være 0,5 eller 1,0, og CDR-hukommelsesscore skal være 0,5 eller højere.
4. MMSE-score: Ved screening skal MMSE-scoren være 22 eller højere.
5. Body mass index (BMI): Ved screening skal BMI være større end 17 og mindre end 35 (inklusive).
6. Historie med hukommelsesnedgang: Der skal rapporteres en historie på mindst 6 måneder med gradvis og progressiv hukommelsesnedgang før underskrivelse af ICF, som skal bekræftes af en informant.
7. Blod p-tau 217: positiv (For deltagere med tegn på Aβ-PET-positivitet, betragtes fravær af blod p-tau 217-bestemmelse ikke som en protokolaFvigelse.).
8. Aβ-PET-scanning: Visuel læsning af Aβ-PET-scanning skal være positiv.
9. Studiepartner: Skal have en udpeget studiepartner, som kan støtte deltagerne og tilbringe mindst 8 timer om ugen med dem under studiet. Partneren skal give et separat skriftligt informeret samtykke og være villig og i stand til at give opfølgende oplysninger om deltageren. De skal regelmæssigt tilbringe nok tid med deltagerne til pålideligt at opfylde studiekravene. Studiepartneren behøver ikke at bo sammen med deltageren, men skal være let tilgængelig under studiet. Hvis partneren ikke kan fortsætte med at støtte på grund af helbreds- eller andre årsager, er det tilladt at erstatte med en anden berettiget partner. Erstatningspartneren skal give et separat skriftligt informeret samtykke og være villig og i stand til at give opfølgende oplysninger om deltageren.
10. Samtidig medicin: Deltagere, der modtager kolinesterasehæmmere og/eller memantin for AD, kan inddrages i studiet, men skal have haft en stabil dosis i mindst 12 uger før baseline. For alle andre (dvs. ikke-AD-relaterede) tilladte samtidige lægemidler skal deltagerne modtage en stabil dosis (ikke for topikale, efter behov [PRN] eller afbrudte lægemidler) i mindst 4 uger før baseline, medmindre andet er angivet.

11. Prævention:

    a.Mandlige deltagere i.Mandlige deltagere, uanset barnfødende potentiale, hvis deres ikke-gravide kvindelige partner er en kvinde med barnfødende potentiale, skal acceptere at opretholde afholdenhed (hvis dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil) eller at bruge en barriere-metode og en anden højeffektiv (fiaskorate mindre end 1%) præventionsmetode (se afsnit 17.5 for detaljer) indtil 90 dage efter den sidste dosis af IP.

    ii.Mandlige deltagere med gravide partnere bør bruge kondomer under samleje i hele studiet og indtil slutningen af den estimerede relevante potentielle eksponering for kvinder med barnfødende potentiale (WOCBP; forventes at være 90 dage efter den sidste dosis af IP).

    iii.Mandlige deltagere bør afholde sig fra sæddonation i hele studiet og indtil 90 dage efter den sidste dosis af IP.

    b.Kvindelige deltagere i.WOCBP skal bruge, eller være villige til at bruge, to former for effektiv prævention (en barriere-metode og en anden højeffektiv præventionsmetode, som detaljeret i afsnit 17.5) under deltagelse i forsøget og i 90 dage efter den sidste dosis af IP.

    ii.WOCBP-potentiale defineres som dem, der er:

    ① Efter menarche

    ② Fra tiden for menarche indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile (se nedenfor) En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

    • I fravær af 12 måneders amenoré kræves bekræftelse med mere end en follikelstimulerende hormon (FSH)-måling.
    • Personer, der modtager hormon-erstatningsterapi (HRT), hvis menopausestatus er i tvivl, skal bruge en ikke-østrogen, højeffektiv præventionsmetode, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under studiet. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

    Permanente sterilisationsmetoder og kønsbekræftende procedurer (i henhold til denne undersøgelse) inkluderer:

    • Dokumenteret hysterektomi
    • Dokumenteret bilateral salpingektomi
    • Dokumenteret bilateral oophorektomi
    • For personer med permanent infertilitet på grund af en alternativ medicinsk årsag ud over ovenstående (f.eks. Mullerian agenese, androgen insensitivitet, gonadal dysgenese), skal undersøgelseslederens skøn anvendes til at fastslå studieindgang.

    iii.Alle WOCBP skal være negative ved besøg 1 baseret på en serum graviditetstest.

12. Informeret samtykke: Skal indhente et frivilligt underskrevet ICF, godkendt af en etisk komité, fra deltagerne eller deres juridiske repræsentant før enhver studieprocedure.
13. Sprogkundskaber: Skal være flydende i det sprog, der bruges på studiestedet.
14. Protokolefterlevelse: Skal være villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.

Eksklusionskriterier

Deltagere, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil ikke være berettigede til undersøgelsen:

1. Historie med intrakraniel infektion eller traumatisk hjerneskade.
2. Alvorlig koronar hjertesygdom, hjerteinsufficiens (New York Heart Association Klasse Ⅱ og Klasse IV), atrieflimren og andre hjertesygdomme inden for seks måneder før underskrivelse af ICF.

3. Malignitet:

   • Historie med kræft inden for de sidste 3 år, med undtagelse af ikke-metastatisk basal og/eller pladecellecarcinom i huden, in situ cervikal kræft, ikke-progressiv prostatakræft eller anden kræft med lav risiko for tilbagefald eller spredning.
   • Intrakranielle rumoptagende læsioner eller hjernetumorer vil blive ekskluderet, medmindre, baseret på undersøgelsesledernes og medicinske monitorers mening, den medicinske tilstand ikke vil forstyrre kognitive vurderinger og sikkerhed.
4. Alvorlige hematologiske lidelser, såsom myelodysplastisk syndrom, aplastisk anæmi, lymfom, leukæmi osv.
5. Mavesår eller obstruktion eller andre sygdomme, der påvirker absorptionen af oral medicin.
6. Enhver neurologisk lidelse, der kan forårsage kognitive svækkelser ud over virkningen af AD.
7. Enhver psykiatrisk diagnose eller neuropsykiatrisk symptom (såsom hallucinationer, større depression eller vrangforestillinger), der kan forstyrre deltagerens studieprocedure.
8. En historie med transient iskæmisk attack (TIA), slagtilfælde eller krampeanfald i de 12 måneder før underskrivelse af ICF.
9. Hachinski Iskæmisk Index Skala (HIS) ved screening > 4 point.
10. EKG ved screening eller ved baseline viser forlænget QTcF [Fridericia korrektionsformel, se afsnit 17.4] (QTcF > 480 ms hos kvinder; QTcF > 470 ms hos mænd) eller andre klinisk signifikante abnormaliteter af EKG, som undersøgelseslederen vurderer er uegnede til deltagelse i en klinisk undersøgelse (f.eks. hjertefrekvens < 50 slag/min, sinusknude læsioner, Morse II eller tredjegrads atrioventrikulær blok osv.).
11. Geriatric Depression Scale (GDS)-score ved screening ≥ 8 point.
12. Kontraindikationer for MR-scanning, inklusive pacemakers/defibrillatorer, ferromagnetiske metalimplantater (ud over dem godkendt til sikker brug i MR-scannere, såsom kranielle og cardiale enheder).
13. Kontraindikationer med PET-scanning, allergier over for sporstoffer.
14. Hjerne-MR ved screening afslører tegn på andre klinisk signifikante læsioner, der antyder en mulig diagnosticering af demens andet end AD.
15. Hjerne-MR ved screening afslører tilstedeværelse af en enkelt blødning med en maksimal diameter > 10 mm og undersøgelseslederen vurderer, at deltageren er uegnet til denne undersøgelse; Tegn på angioødem.
16. Deltagere med utilstrækkeligt kontrolleret blødningsforstyrrelse (inklusive blodpladetal < 100.000/µL eller international normaliseret ratio [INR] > 1,5).
17. Thyroideastimulerende hormonniveauer over eller under normalområdet. Deltagere med resultater af andre thyroideafunktionstest, der falder uden for normalområdet, vil kun blive ekskluderet, hvis de anses for klinisk signifikante af undersøgelseslederen.
18. Laboratorietestresultater for serum vitamin B12-niveauer under normalområdet, samt deltagere, der modtager vitamin B12-supplementterapi.
19. Positiv serologisk fund for human immundefekt virus (HIV), aktiv syfilis, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV) antistof.
20. Enhver anden klinisk signifikant abnormalitet i fysisk undersøgelse, vitale tegn, laboratorietest eller EKG til stede ved screening eller baseline, som undersøgelseslederen fastslår situationer, der påvirkede deltagernes sikkerhed eller anden forstyrrelse med studiet.
21. Har en kendt eller mistænkt historie med stof- eller alkoholmisbrug.
22. Alvorlig eller ustabil sygdom, eller enhver anden medicinsk tilstand (f.eks. hjerte-, respiratorisk, gastrointestinal, lever, nyre, endokrin og nervesystemsygdom, inklusive dårligt kontrolleret hypertension, med en systolisk blodtryk på ≥160mmHg eller en diastolisk blodtryk på ≥100 mmHg; Dårligt kontrolleret diabetes osv.), som undersøgelseslederen mener kan påvirke deltagerens sikkerhed eller forstyrre studieevaluering.
23. Tidligere brug af forbudte lægemidler, inklusive sygdomsmodificerende lægemidler (såsom godkendt lecanemab, donemab osv. eller andre sygdomsmodificerende undersøgelseslægemidler), anti-oxidativ stress lægemidler (andre formuleringer af edaravone).
24. Har planlagte kirurgiske procedurer, der kræver generel anæstesi under studieperioden. For en planlagt procedure, der kun kræver lokal anæstesi og udføres som en dagprocedure uden behov for postoperativ indlæggelse, behøver deltageren ikke at blive ekskluderet, hvis undersøgelseslederen fastslår, at proceduren ikke forstyrrer studieprocedurer eller deltagersikkerhed.
25. Alvorligt syn, hørelse, læsning, forståelse eller fysisk dysfunktion, der forhindrer deltageren i at udføre neuropsykologiske test nøjagtigt.
26. Er diagnosticeret med alvorlig aktiv leversygdom, såsom akut hepatitis, kronisk aktiv hepatitis, cirrose osv., eller alanin transaminase (ALT) > 2 × øvre grænse for normal (ULN) eller aspartat aminotransferase (AST) > 2 × ULN, eller total bilirubin (TBIL) > 1,5 × ULN.
27. Er diagnosticeret med alvorlig aktiv nyresygdom, nyreinsufficiens; eller serum kreatinin > 1,5 × ULN eller kreatinin clearance < 50 mL/min ved screening og baseline (Beregnet baseret på Cockcroft-Gault formlen, se afsnit 17.6 for detaljer).
28. Har alvorlig systemisk sygdom og forventet levetid er < 2 år.
29. Svarer "ja" til C-SSRS selvmordstanker Type 4 eller 5, eller enhver selvmordsadfærdsvurdering inden for 6 måneder før screening, ved screening eller ved baseline besøg, eller er blevet indlagt eller behandlet for selvmordsadfærd i de sidste 5 år før screening.
30. Allergisk over for edaravone, natriumbisulfit eller soluples hjælpestoffer (Bemærk: Astmapatienter er følsomme over for sulfitter og kan have allergiske reaktioner. For patienter med en historie med astma, vil undersøgelseslederen omhyggeligt vurdere, om de skal inddrages.).
31. Historie med større kirurgi inden for 4 uger før tilmelding.
32. Har deltaget i, eller deltager i øjeblikket i, et andet klinisk studie inden for de 30 dage før randomisering (Deltagere, der tidligere har deltaget i kliniske studier af sygdomsmodificerende lægemidler rettet mod Aβ og/eller tau patologi, vil følge eksklusionskriterie 23).
33. Deltagere, der har modtaget kolinesterasehæmmere, memantin inden for 12 uger før randomisering og stoppet behandling på grund af sikkerhedsbekymringer eller andre årsager og nægter at eller ikke er i stand til at modtage det igen.
34. Kvindelige deltagere, der er gravide, ammer, planlægger at blive gravide for nylig, eller er uvillige til at bruge præventionsforanstaltninger.
35. Har andre forhold, som undersøgelseslederen mener, at deltageren er uegnet til denne undersøgelse.