Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza delle compresse TTYP01 nella malattia di Alzheimer sintomatica precoce

Criteri di inclusione

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei a questo studio:

1. Età compresa tra 60 e 85 anni (inclusiva, in base alla data di firma del consenso informato), applicabile a tutti i generi.
2. Deve soddisfare i criteri rivisti del 2024 del gruppo di lavoro dell'Alzheimer's Association (AA) per la diagnosi di MCI dovuto ad AD o demenza AD lieve.
3. Punteggio CDR: allo screening e al basale, il punteggio globale CDR deve essere 0,5 o 1,0 e il punteggio di memoria CDR deve essere 0,5 o superiore.
4. Punteggio MMSE: allo screening, il punteggio MMSE deve essere 22 o superiore.
5. Indice di massa corporea (BMI): allo screening, il BMI deve essere maggiore di 17 e inferiore a 35 (inclusivo).
6. Storia di declino della memoria: deve essere riportata e confermata da un informatore una storia di almeno 6 mesi di declino graduale e progressivo della memoria prima della firma dell'ICF.
7. p-tau 217 nel sangue: positivo (Per i partecipanti con evidenza che suggerisce positività Aβ-PET, l'assenza della determinazione di p-tau 217 nel sangue non è considerata una deviazione dal protocollo).
8. Scansione Aβ-PET: la lettura visiva della scansione Aβ-PET deve essere positiva.
9. Partner di studio: Deve avere un partner di studio designato che possa supportare i partecipanti e trascorrere almeno 8 ore a settimana con loro durante lo studio. Il partner deve fornire un consenso informato scritto separato ed essere disposto e in grado di fornire informazioni di follow-up sul partecipante. Dovrebbero trascorrere regolarmente abbastanza tempo con i partecipanti per soddisfare in modo affidabile i requisiti dello studio. Il partner di studio non deve necessariamente vivere con il partecipante ma dovrebbe essere facilmente raggiungibile durante lo studio. Se il partner non è in grado di continuare a supportare per motivi di salute o altri, è consentito sostituirlo con un altro partner idoneo. Il partner sostitutivo deve fornire un consenso informato scritto separato ed essere disposto e in grado di fornire informazioni di follow-up sul partecipante.
10. Farmaci concomitanti: I partecipanti che ricevono inibitori della colinesterasi e/o memantina per l'AD possono essere arruolati nello studio, ma devono essere a un dosaggio stabile per almeno 12 settimane prima del basale. Per tutti gli altri farmaci concomitanti consentiti (cioè non correlati all'AD), i partecipanti devono ricevere un dosaggio stabile (non per farmaci topici, al bisogno [PRN] o interrotti) per almeno 4 settimane prima del basale, salvo diversa indicazione.

11. Contraccezione:

    a. Partecipanti maschi i. Partecipanti maschi, indipendentemente dal potenziale di procreazione, se la loro partner femmina non incinta è una femmina in età fertile, devono accettare di mantenere l'astinenza (se questo è il loro stile di vita preferito e abituale) o di utilizzare un metodo barriera e un altro metodo di contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%) (vedere la Sezione 17.5 per i dettagli) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.

    ii. Partecipanti maschi con partner incinte dovrebbero usare il preservativo durante i rapporti sessuali per la durata dello studio e fino alla fine della potenziale esposizione rilevante stimata per le donne in età fertile (WOCBP; prevista a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP).

    iii. I partecipanti maschi dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma per la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.

    b. Partecipanti femmine i. Le WOCBP devono usare, o essere disposte a usare, due forme di contraccezione efficace (un metodo barriera e un altro metodo di contraccezione altamente efficace, come dettagliato nella Sezione 17.5) durante la partecipazione alla sperimentazione e per 90 giorni dopo l'ultima dose dell'IP.

    ii. Il potenziale WOCBP è definito come coloro che sono:

    ① Dopo il menarca

    ② Dal momento del menarca fino a diventare postmenopausa a meno che non siano permanentemente sterili (vedi sotto) Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

    • In assenza di 12 mesi di amenorrea, è richiesta la conferma con più di una misurazione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH).
    • Gli individui che ricevono terapia ormonale sostitutiva (HRT) il cui stato menopausale è in dubbio dovranno utilizzare un metodo contraccettivo non estrogenico altamente efficace se desiderano continuare la loro HRT durante lo studio. Altrimenti, devono interrompere l'HRT per consentire la conferma dello stato postmenopausale prima dell'arruolamento nello studio.

    I metodi di sterilizzazione permanente e le procedure di affermazione di genere (ai fini di questo studio) includono:

    • Isterectomia documentata
    • Salpingectomia bilaterale documentata
    • Ovariectomia bilaterale documentata
    • Per individui con infertilità permanente dovuta a una causa medica alternativa diversa dalle precedenti (ad es., agenesia di Muller, insensibilità agli androgeni, disgenesia gonadica), la discrezionalità dello sperimentatore dovrebbe essere applicata per determinare l'ingresso nello studio.

    iii. Tutte le WOCBP devono essere negative alla Visita 1 in base a un test di gravidanza sierico.

12. Consenso informato: Deve ottenere un ICF firmato volontariamente, approvato da un comitato etico, dai partecipanti o dal loro rappresentante legale prima di qualsiasi procedura dello studio.
13. Competenza linguistica: Deve essere fluente nella lingua utilizzata nel sito dello studio.
14. Conformità al protocollo: Deve essere disposto e in grado di conformarsi a tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non saranno idonei per lo studio:

1. Storia di infezione intracranica o trauma cranico.
2. Malattia coronarica grave, insufficienza cardiaca (Classe Ⅲ e Classe IV della New York Heart Association), fibrillazione atriale e altre malattie cardiache entro sei mesi prima della firma dell'ICF.

3. Malignità:

   • Storia di cancro negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare e/o squamocellulare non metastatico della pelle, cancro cervicale in situ, cancro alla prostata non progressivo o altri tumori con basso rischio di recidiva o diffusione.
   • Lesioni occupanti spazio intracraniche o tumori cerebrali saranno esclusi a meno che, in base all'opinione degli sperimentatori e dei monitor medici, la condizione medica non interferisca con le valutazioni cognitive e la sicurezza.
4. Disturbi ematologici gravi, come sindrome mielodisplastica, anemia aplastica, linfoma, leucemia, ecc.
5. Ulcera peptica o ostruzione o altre malattie che influenzano l'assorbimento dei farmaci orali.
6. Qualsiasi disturbo neurologico che possa causare deterioramento cognitivo oltre l'impatto dell'AD.
7. Qualsiasi diagnosi psichiatrica o sintomo neuropsichiatrico (come allucinazioni, depressione maggiore o deliri) che possa interferire con la procedura di studio del partecipante.
8. Una storia di attacco ischemico transitorio (TIA), ictus o convulsioni nei 12 mesi precedenti la firma dell'ICF.
9. L'indice di ischemia di Hachinski (HIS) allo screening > 4 punti.
10. ECG allo screening o al basale che mostra QTcF prolungato [formula di correzione di Fridericia, vedere Sezione 17.4] (QTcF > 480 ms nelle donne; QTcF > 470 ms negli uomini) o altre anomalie clinicamente significative dell'ECG che sono considerate dallo sperimentatore non idonee per la partecipazione a uno studio clinico (ad es., frequenza cardiaca < 50 battiti/min, lesioni del nodo del seno, blocco atrioventricolare di Morse II o di terzo grado, ecc.).
11. Il punteggio della Scala di Depressione Geriatrica (GDS) allo screening ≥ 8 punti.
12. Controindicazioni alle scansioni MRI, inclusi pacemaker/defibrillatori, impianti metallici ferromagnetici (oltre a quelli approvati per l'uso sicuro negli scanner MRI, come dispositivi cranici e cardiaci).
13. Controindicazioni con la scansione PET, allergie ai traccianti.
14. La risonanza magnetica cerebrale allo screening rivela evidenza di altre lesioni clinicamente significative, suggerendo una possibile diagnosi di demenza diversa dall'AD.
15. La risonanza magnetica cerebrale allo screening rivela la presenza di una singola emorragia con un diametro massimo > 10 mm e lo sperimentatore valuta che il partecipante non sia idoneo per questo studio; Evidenza di angioedema.
16. Partecipanti con disturbo emorragico non adeguatamente controllato (inclusa conta piastrinica < 100.000/µL o rapporto internazionale normalizzato [INR] > 1,5).
17. Livelli di ormone stimolante la tiroide al di sopra o al di sotto dell'intervallo normale. I partecipanti con risultati di altri test di funzionalità tiroidea che cadono al di fuori dell'intervallo normale saranno esclusi solo se sono considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore.
18. Risultati di laboratorio per i livelli sierici di vitamina B12 al di sotto dell'intervallo normale, così come i partecipanti che stanno ricevendo terapia integrativa con vitamina B12.
19. Risultato sierologico positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sifilide attiva, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo del virus dell'epatite C (HCV).
20. Qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nell'esame fisico, nei segni vitali, nei test di laboratorio o nell'ECG presente allo screening o al basale che lo sperimentatore determina situazioni che hanno influenzato la sicurezza dei partecipanti o altre interferenze con lo studio.
21. Avere una storia nota o sospetta di abuso di droghe o alcol.
22. Malattia grave o instabile, o qualsiasi altra condizione medica (ad es., malattia cardiaca, respiratoria, gastrointestinale, epatica, renale, endocrina e del sistema nervoso, inclusa ipertensione scarsamente controllata, con una pressione sanguigna sistolica di ≥160mmHg o una pressione sanguigna diastolica di ≥100 mmHg; Diabete scarsamente controllato, ecc.) che lo sperimentatore ritiene possa influire sulla sicurezza del partecipante o interferire con la valutazione dello studio.
23. Uso precedente di farmaci vietati, inclusi farmaci modificanti la malattia (come lecanemab, donemab approvati, ecc. o altri prodotti medicinali sperimentali modificanti la malattia), farmaci anti-stress ossidativo (altre formulazioni di edaravone).
24. Avere procedure chirurgiche programmate che richiedono anestesia generale durante il periodo di studio. Per una procedura programmata che richiede solo anestesia locale e viene eseguita come procedura ambulatoriale senza necessità di ricovero post-operatorio, il partecipante non deve essere escluso se lo sperimentatore determina che la procedura non interferisce con le procedure di studio o la sicurezza del partecipante.
25. Grave disfunzione visiva, uditiva, di lettura, di comprensione o fisica che impedisce al partecipante di eseguire accuratamente i test neuropsicologici.
26. Essere stati diagnosticati con una grave malattia epatica attiva, come epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi, ecc., o alanina transaminasi (ALT) > 2 × limite superiore del normale (ULN) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2 × ULN, o bilirubina totale (TBIL) > 1,5 × ULN.
27. Essere stati diagnosticati con una grave malattia renale attiva, insufficienza renale; o creatinina sierica > 1,5 × ULN o clearance della creatinina < 50 mL/min allo screening e al basale (Calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault, vedere la Sezione 17.6 per i dettagli).
28. Avere una malattia sistemica grave e l'aspettativa di vita è < 2 anni.
29. Rispondere "sì" all'ideazione suicidaria C-SSRS Tipo 4 o 5, o qualsiasi valutazione del comportamento suicidario entro 6 mesi prima dello screening, allo screening o alla visita basale, o è stato ricoverato o trattato per comportamento suicidario nei 5 anni precedenti lo screening.
30. Allergico a edaravone, sodio bisolfito o eccipienti di soluplus (Nota: I pazienti asmatici sono sensibili ai solfiti e possono avere reazioni allergiche. Per i pazienti con una storia di asma, lo sperimentatore valuterà attentamente se arruolarli.).
31. Storia di intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
32. Hanno partecipato, o stanno attualmente partecipando, a un'altra sperimentazione clinica entro i 30 giorni precedenti la randomizzazione (I partecipanti che hanno precedentemente partecipato a studi clinici di farmaci modificanti la malattia mirati alla patologia Aβ e/o tau seguiranno il criterio di esclusione 23).
33. Partecipanti che hanno ricevuto inibitori della colinesterasi, memantina entro 12 settimane prima della randomizzazione e hanno interrotto il trattamento per motivi di sicurezza o altri motivi e rifiutano o non sono in grado di riceverli nuovamente.
34. Partecipanti femmine che sono incinte, allattano, pianificano di diventare incinte recentemente o non sono disposte a utilizzare misure contraccettive.
35. Avere altre condizioni che lo sperimentatore ritiene che il partecipante non sia idoneo per questo studio.