Um Estudo para Avaliar a Eficácia e Segurança dos Comprimidos TTYP01 na Doença de Alzheimer Sintomática Precoce

Critérios de Inclusão

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

1. Idade entre 60 e 85 anos (inclusive, com base na data de assinatura do consentimento informado), aplicável a todos os géneros.
2. Deve cumprir os critérios revistos de 2024 do Grupo de Trabalho da Associação de Alzheimer (AA) para diagnóstico de DCL devido a DA ou demência leve de DA.
3. Pontuação CDR: No rastreio e na linha de base, a pontuação global do CDR deve ser 0,5 ou 1,0, e a pontuação de memória do CDR deve ser 0,5 ou superior.
4. Pontuação MMSE: No rastreio, a pontuação MMSE deve ser 22 ou superior.
5. Índice de massa corporal (IMC): No rastreio, o IMC deve ser superior a 17 e inferior a 35 (inclusive).
6. Histórico de declínio de memória: Deve ser relatado e confirmado por um informante um histórico de pelo menos 6 meses de declínio de memória gradual e progressivo antes da assinatura do CIF.
7. p-tau 217 no sangue: positivo (Para participantes com evidências que sugiram positividade de Aβ-PET, a ausência de determinação de p-tau 217 no sangue não é considerada um desvio do protocolo.).
8. Tomografia por emissão de positrões Aβ: A leitura visual da tomografia por emissão de positrões Aβ deve ser positiva.
9. Parceiro do estudo: Deve ter um parceiro de estudo designado que possa apoiar os participantes e passar pelo menos 8 horas por semana com eles durante o estudo. O parceiro deve fornecer um consentimento informado escrito separado e estar disposto e capaz de fornecer informações de acompanhamento sobre o participante. Devem passar regularmente tempo suficiente com os participantes para cumprir de forma fiável os requisitos do estudo. O parceiro do estudo não precisa de viver com o participante, mas deve ser facilmente contactável durante o estudo. Se o parceiro não puder continuar a apoiar devido a razões de saúde ou outras, é permitido substituir por outro parceiro elegível. O parceiro de substituição deve fornecer um consentimento informado escrito separado e estar disposto e capaz de fornecer informações de acompanhamento sobre o participante.
10. Medicação concomitante: Os participantes que estão a receber inibidores da colinesterase e/ou memantina para DA podem ser inscritos no estudo, mas devem estar com uma dose estável durante pelo menos 12 semanas antes da linha de base. Para todas as outras medicações concomitantes permitidas (ou seja, não relacionadas com DA), os participantes devem receber uma dose estável (não para medicações tópicas, conforme necessário [PRN] ou descontinuadas) durante pelo menos 4 semanas antes da linha de base, salvo indicação em contrário.

11. Contraceção:

    a. Participantes do sexo masculino i. Participantes do sexo masculino, independentemente do potencial de procriação, se a sua parceira não grávida for uma mulher com potencial de procriação, devem concordar em manter a abstinência (se este for o seu estilo de vida preferido e habitual) ou usar um método de barreira e outro método de contraceção altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%) (ver Secção 17.5 para detalhes) até 90 dias após a última dose do IP.

    ii. Participantes do sexo masculino com parceiras grávidas devem usar preservativos durante a relação sexual durante a duração do estudo e até ao fim da exposição potencial relevante estimada para mulheres com potencial de procriação (WOCBP; espera-se que seja 90 dias após a última dose do IP).

    iii. Participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante a duração do estudo e até 90 dias após a última dose do IP.

    b. Participantes do sexo feminino i. WOCBP devem usar, ou estar dispostas a usar, duas formas de contraceção eficaz (um método de barreira e outro método de contraceção altamente eficaz, conforme detalhado na Secção 17.5) durante a participação no ensaio e durante 90 dias após a última dose do IP.

    ii. Potencial WOCBP é definido como aquelas que:

    ① Após a menarca

    ② Desde o momento da menarca até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que permanentemente estéreis (ver abaixo) Um estado pós-menopáusico é definido como a ausência de menstruação durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.

    • Na ausência de 12 meses de amenorreia, é necessária a confirmação com mais do que uma medição da hormona folículo-estimulante (FSH).
    • Indivíduos que recebem terapia de substituição hormonal (TSH) cujo estado menopáusico esteja em dúvida serão obrigados a usar um método contraceptivo não estrogénico e altamente eficaz se desejarem continuar a sua TSH durante o estudo. Caso contrário, devem descontinuar a TSH para permitir a confirmação do estado pós-menopáusico antes da inscrição no estudo.

    Métodos de esterilização permanente e procedimentos de afirmação de género (para o propósito deste estudo) incluem:

    • Histerectomia documentada
    • Salpingectomia bilateral documentada
    • Ooforectomia bilateral documentada
    • Para indivíduos com infertilidade permanente devido a uma causa médica alternativa diferente das acima mencionadas (por exemplo, agenesia de Müller, insensibilidade androgénica, disgenesia gonadal), a discrição do investigador deve ser aplicada para determinar a entrada no estudo.

    iii. Todas as WOCBP devem ser negativas na Visita 1 com base num teste de gravidez sérico.

12. Consentimento informado: Deve obter um CIF assinado voluntariamente, aprovado por um Comité de Ética, dos participantes ou do seu representante legal antes de qualquer procedimento do estudo.
13. Proficiência linguística: Deve ser fluente na língua utilizada no local do estudo.
14. Cumprimento do protocolo: Deve estar disposto e ser capaz de cumprir todos os aspetos do protocolo.

Critérios de Exclusão

Os participantes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão elegíveis para o estudo:

1. Histórico de infeção intracraniana ou lesão cerebral traumática.
2. Doença coronária grave, insuficiência cardíaca (Classe Ⅲ e Classe IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque), fibrilação auricular e outras doenças cardíacas dentro dos seis meses anteriores à assinatura do CIF.

3. Malignidade:

   • Histórico de cancro nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular e/ou de células escamosas não metastático da pele, cancro cervical in situ, cancro da próstata não progressivo ou outros cancros com baixo risco de recorrência ou disseminação.
   • Lesões ocupantes de espaço intracraniano ou tumores cerebrais serão excluídos, a menos que, com base na opinião dos investigadores e monitores médicos, a condição médica não interfira com as avaliações cognitivas e a segurança.
4. Distúrbios hematológicos graves, como síndrome mielodisplásico, anemia aplástica, linfoma, leucemia, etc.
5. Úlcera péptica ou obstrução ou outras doenças que afetem a absorção de medicação oral.
6. Qualquer distúrbio neurológico que possa causar comprometimento cognitivo para além do impacto da DA.
7. Qualquer diagnóstico psiquiátrico ou sintoma neuropsiquiátrico (como alucinações, depressão maior ou delírios) que possa interferir com o procedimento do estudo do participante.
8. Um histórico de ataque isquémico transitório (AIT), acidente vascular cerebral ou convulsão nos 12 meses anteriores à assinatura do CIF.
9. Escala de Isquemia de Hachinski (HIS) no rastreio > 4 pontos.
10. ECG no rastreio ou na linha de base mostrando QTcF prolongado [fórmula de correção de Fridericia, ver Secção 17.4] (QTcF > 480 ms em mulheres; QTcF > 470 ms em homens) ou outras anormalidades clinicamente significativas do ECG que sejam consideradas pelo investigador como inadequadas para participação num estudo clínico (por exemplo, frequência cardíaca < 50 batimentos/min, lesões do nó sinusal, bloqueio auriculoventricular Morse II ou de terceiro grau, etc.).
11. Pontuação da Escala de Depressão Geriátrica (GDS) no rastreio ≥ 8 pontos.
12. Contraindicações para exames de ressonância magnética, incluindo pacemakers/desfibrilhadores, implantes metálicos ferromagnéticos (além dos aprovados para uso seguro em scanners de ressonância magnética, como dispositivos cranianos e cardíacos).
13. Contraindicações com tomografia por emissão de positrões, alergias a traçadores.
14. A ressonância magnética cerebral no rastreio revela evidências de outras lesões clinicamente significativas, sugerindo um possível diagnóstico de demência diferente da DA.
15. A ressonância magnética cerebral no rastreio revela a presença de uma única hemorragia com um diâmetro máximo > 10 mm e o investigador avalia que o participante é inadequado para este estudo; Evidência de angioedema.
16. Participantes com distúrbio hemorrágico inadequadamente controlado (incluindo contagem de plaquetas < 100.000/µL ou razão normalizada internacional [INR] > 1,5).
17. Níveis de hormona estimulante da tiroide acima ou abaixo do intervalo normal. Participantes com resultados de outros testes de função tiroideia que caiam fora do intervalo normal serão excluídos apenas se forem considerados clinicamente significativos pelo investigador.
18. Resultados de testes laboratoriais para níveis séricos de vitamina B12 abaixo do intervalo normal, bem como participantes que estão a receber terapia de suplementação com vitamina B12.
19. Resultado sorológico positivo para vírus da imunodeficiência humana (VIH), sífilis ativa, antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (VHC).
20. Qualquer outra anormalidade clinicamente significativa no exame físico, sinais vitais, testes laboratoriais ou ECG presente no rastreio ou na linha de base que o investigador determine que as situações afetaram a segurança dos participantes ou outras interferências com o estudo.
21. Ter um histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas ou álcool.
22. Doença grave ou instável, ou qualquer outra condição médica (por exemplo, doença cardíaca, respiratória, gastrointestinal, hepática, renal, endócrina e do sistema nervoso, incluindo hipertensão mal controlada, com uma pressão arterial sistólica de ≥160mmHg ou uma pressão arterial diastólica de ≥100 mmHg; Diabetes mal controlada, etc.) que o investigador acredite que possa afetar a segurança do participante ou interferir com a avaliação do estudo.
23. Uso anterior de drogas proibidas, incluindo drogas modificadoras da doença (Como lecanemab, donemab aprovados, etc. ou outros produtos medicinais investigacionais modificadores da doença), drogas anti-stresse oxidativo (outras formulações de edaravone).
24. Ter procedimentos cirúrgicos agendados que requeiram anestesia geral durante o período do estudo. Para um procedimento agendado que requeira apenas anestesia local e realizado como procedimento de dia sem necessidade de hospitalização pós-operatória, o participante não precisa de ser excluído se o investigador determinar que o procedimento não interfere com os procedimentos do estudo ou a segurança do participante.
25. Disfunção grave de visão, audição, leitura, compreensão ou física que impeça o participante de realizar com precisão testes neuropsicológicos.
26. Ter sido diagnosticado com doença hepática ativa grave, como hepatite aguda, hepatite crónica ativa, cirrose, etc., ou alanina transaminase (ALT) > 2 × limite superior do normal (LSN) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2 × LSN, ou bilirrubina total (TBIL) > 1,5 × LSN.
27. Ter sido diagnosticado com doença renal ativa grave, insuficiência renal; ou creatinina sérica > 1,5 × LSN ou depuração de creatinina < 50 mL/min no rastreio e na linha de base (Calculado com base na fórmula de Cockcroft-Gault, ver Secção 17.6 para detalhes).
28. Ter doença sistémica grave e esperança de vida é < 2 anos.
29. Responder "sim" à ideação suicida Tipo 4 ou 5 do C-SSRS, ou qualquer avaliação de comportamento suicida dentro de 6 meses antes do rastreio, no rastreio, ou na visita de linha de base, ou tenha sido hospitalizado ou tratado por comportamento suicida nos últimos 5 anos antes do rastreio.
30. Alérgico a edaravone, bissulfito de sódio ou excipientes de soluplus (Nota: Pacientes com asma são sensíveis a sulfitos e podem ter reações alérgicas. Para pacientes com histórico de asma, o investigador avaliará cuidadosamente se os inscreve.).
31. Histórico de cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da inscrição.
32. Ter participado, ou estar atualmente a participar, noutro estudo clínico dentro dos 30 dias anteriores à randomização (Participantes que participaram anteriormente em estudos clínicos de drogas modificadoras da doença direcionadas a patologia Aβ e/ou tau seguirão os critérios de exclusão 23).
33. Participantes que receberam inibidores da colinesterase, memantina dentro de 12 semanas antes da randomização e interromperam o tratamento devido a preocupações de segurança ou outras razões e recusam ou são incapazes de os receber novamente.
34. Participantes do sexo feminino que estão grávidas, a amamentar, a planear engravidar recentemente, ou relutantes em usar medidas contracetivas.
35. Ter outras condições que o investigador acredite que o participante é inadequado para este estudo.