AACR:n mukautuva biomarkkeripohjainen elimen säilytyskokeilu gastroesofageaalisissa adenokarsinoomissa (AACR-ADOPT-GEA)
AACR:n adaptiivinen biomarkkerilähtöinen elinvarastointikoe gastroesofageaalisissa adenokarsinoomissa (AACR-ADOPT-GEA)
Tämä tutkimus testaa uutta personoitua hoitomenetelmää mahalaukun tai ruokatorven syöpäpotilaille. Tutkimus toteutetaan kahdessa vaiheessa, ja sen tavoitteena on löytää paras kemoterapian, immunoterapian ja kohdennettujen lääkkeiden yhdistelmä kunkin potilaan kasvainbiomarkkereiden perusteella.
Osallistuessaan tutkimukseen potilaat antavat suostumuksen kasvainbiomarkkeritestaukseen ja saattavat saada yhden syklin standardikemoterapiaa odottaessaan tuloksia. Potilaat, joiden biomarkkerit vastaavat, liittyvät vastaavaan hoitoryhmään, joka yhdistää kemoterapian, immuunivasteen estäjän ja/tai kohdennetun terapian. Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa hoito kestää noin neljä kuukautta ennen leikkausta, ja sitä seuraa kahdeksan kuukauden lisähoito, yhteensä vuoden hoitojakso.
Ensimmäisessä vaiheessa tehokkaimpia hoitomenetelmiä tutkitaan edelleen tutkimuksen toisessa vaiheessa selvittääkseen, voisiko jotkut potilaat turvallisesti välttää leikkauksen. Toiseen vaiheeseen osallistuvat potilaat saavat neljä kuukautta samaa yhdistelmähoitoa (kemoterapia, immuunivasteen estäjä ja/tai kohdennettu terapia), mutta he voivat olla oikeutettuja ohittamaan leikkauksen, jos heidän syöpänsä häviää kokonaan leikkausta edeltävän hoidon jälkeen. Kaikki potilaat saavat sitten kahdeksan kuukauden lisähoidon, ja niitä, jotka ohittivat leikkauksen, seurataan tarkasti kuvantamistutkimuksilla ja endoskoopeilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on kaksivaiheinen, prospektiivinen, monikeskuksinen, perioperatiivinen, biomarkkereihin perustuva, avoimen koodin tutkimus. Koesuunnittelu koostuu seulontavaiheesta (Vaihe I) ja testausvaiheesta (Vaihe II).
Vaihe I:
Sopivat potilaat antavat seulontasuostumuksen ja tutkimuskudoksen biomarkkerien arviointia varten. Odottaessaan tuloksia he saattavat saada yhden FLOT- tai mFOLFOX6-syklin. Kun tutkimusalustaan sisältyvä biomarkkeri on tunnistettu, potilaat allekirjoittavat toisen suostumuksen ja heidät sijoitetaan vastaavaan alaryhmään. He jatkavat hoitoa kemoterapian perusrakenteella (mFOLFOX6) sekä immuunipistetarkastusestäjän ja biomarkkerikohtaisen lääkeaineen kanssa. Potilaat, jotka aloittivat FLOT:lla, vaihtavat mFOLFOX6:een, kun kohdennettu lääkeaine lisätään. Jos toimivaa biomarkkeria ei havaita, potilaat jatkavat standardinhoitoa tutkimuksen ulkopuolella. Potilaat, jotka saavat kemoterapian + immuunipistetarkastusestäjän + kohdennetun lääkeaineen yhdistelmän, suorittavat 4 kuukauden esioperaatiohoitoa, jota seuraa leikkaus ja leikkauksen jälkeinen hoito, jolloin kokonaiskesto on enintään vuosi. Kun 24 potilasta tietyssä biomarkkerialaryhmässä on leikattu, jatkaminen vaiheeseen II riippuu ennalta määritettyjen tehokkuuskynnysten täyttymisestä. Vain riittävän tehokkaina osoittautuvat hoitosuunnitelmat etenevät.
Vaihe II:
Vaiheessa I tunnistettuja tehokkaita hoitoja arvioidaan edelleen patologisen täydellisen vastauksen (pathCR) ennustavien merkkiaineiden määrittämiseksi ja potilaiden tunnistamiseksi, jotka voivat turvallisesti välttää leikkauksen. Potilaat antavat kudoksen keskusbiomarkkeritestaukseen ja saattavat saada kemoterapiasyklin odottaessaan tuloksia. Kun heidät on sijoitettu kelvolliseen biomarkkerialaryhmään, he saavat mFOLFOX6 + immuunipistetarkastusestäjän sekä kohdennetun lääkeaineen 4 kuukauden ajan. Vastausta arvioidaan kliinisen, endoskooppisen ja radiologisen arvioinnin avulla. Potilaat, joilla ei ole jäljellä olevaa sairautta esioperaatiohoidon jälkeen, luopuvat leikkauksesta ja jatkavat ylläpitohoitoa (immuunipistetarkastusestäjä plus kohdennettu lääkeaine) vielä 8 kuukauden ajan säännöllisellä seurannalla. Potilaat, joilla on jäljellä olevaa sairautta, etenevät leikkaukseen, jota seuraa leikkauksen jälkeinen hoito ja seuranta enintään vuoden ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Denise Gallagher, MS
- Puhelinnumero: 215-446-8297
- Sähköposti: denise.gallagher@aacr.org
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada
- Rekrytointi
- Princess Margaret Cancer Centre
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- Rekrytointi
- University of California, Los Angeles
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Yhdysvallat, 06520
- Rekrytointi
- Yale University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällytyskriteerit:
- Histologisesti varmistettu, resektoitava adenokarsinooma mahassa, ruokatorvessa tai mahalaukun ja ruokatorven liitoksessa (vaihe II tai korkeampi, T2N0 korkean riskin piirtein).
- Moniammatillisen arvioinnin mukaan täydellinen kirurginen resektio saavutettavissa.
- Valmius suorittaa kasvainbiopsiat biomarkkerianalyysiä (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) varten seulonnassa, etenemisen aikana tai ennen/jälkeen leikkausta.
- Elinajanodote ≥ 24 viikkoa. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakyky ≤1.
Riittävä elinjärjestelmien toiminta:
- Hematologinen: absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥1,5 ×10⁹/L, verihiutaleet ≥100 ×10⁹/L, hemoglobiini ≥ 8 g/dL
- Hepaattinen: aspartaatti-aminotransferaasi (AST)/ alaniini-aminotransferaasi (ALT) ≤2,5 × yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN) (≤2,5 × ULN Gilbertin oireyhtymässä)
- Renaalinen: kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistus ≥50 mL/min/1,73 m²
- Valmius antaa verinäytteitä tutkimustarkoituksiin.
- Perusarvoinen dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) -testaus paikallisten suositusten mukaisesti; 5-FU:n annostus säädetty puutteen perusteella.
- Kahden tehokkaan ehkäisykeinon käyttö hedelmällisessä iässä olevilla naisilla ja miehillä tutkimuksen aikana ja 4 kuukautta tutkimuksen jälkeen; raskaana olevat tai imettävät naiset suljettu pois.
- Kyky ymmärtää ja valmius allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.
- Valmius ja kyky noudattaa tutkimussuunnitelmaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien suunniteltujen käyntien, tutkimusten ja seulontamenettelyn osallistuminen sekä kasvaimen ja veren molekyylitason karakterisointi.
- Ymmärtää, että täytyy täyttää kaikki sisällytys- ja poissulkemiskriteerit alitutkimussuunnitelmassa siihen hoitoon, johon heidät myöhemmin määrätään.
Lisäsisällytyskriteerit kaikille alitutkimuksille:
• FFPE-kasvainnäyte testattu keskuslaboratoriossa vahvistaen PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) -pistemäärä ≥1 %.
HER2-alitutkimukseen liittyvät lisäsisällytyskriteerit:
- Histologisesti varmistettu diagnoosi resektoitavasta (eli radikaalileikkaukseen kelpaavasta), HER2-positiivisesta (määritelty 3+ HER2-ilmentymä IHC:llä tai 2+ HER2-ilmentymä immunohistokemialla (IHC) in situ -hybridisaatio (ISH)-positiivisuudella keskuksen arvioinnin mukaan) adenokarsinoomasta mahassa tai ruokatorvessa, mukaan lukien mahalaukun ja ruokatorven liitos.
- Formaliinilla kiinteytetty, parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte testattu keskuslaboratoriossa vahvistaen HER2-positiivisen statuksen.
- Vasemman kammion ulosheittosuhde (LVEF) ≥50 % määritettynä joko ekokardiografialla tai monikanavaisella akvisitiokuvauksella (MUGA).
Poissulkemiskriteerit:
- Ei-resektoitava sairaus, peritoneaalinen leviäminen ja/tai positiivinen sytologia laparoskopiassa.
- Perifeerinen neuropatia ≥ aste 2.
- Aktiivinen infektio.
- Krooninen kasvutekijätuki valkosoluille tai granulosyyteille.
Samanaikainen syöpähoito (poikkeukset: tukihoidon lääkkeet ≥1 kuukausi ennen, matalan molekyylipainon hepariini, aiempi adjuvantti hormonaalinen hoito >3 vuotta sitten, palliatiivinen sädehoito
≤14 päivää ennen).
- Paikallinen/järjestelmällinen hoito nykyiselle mahalaukun-ruokatorven diagnoosille (poikkeuksena yksi FLOX/mFOLFOX6-annos seulonnan aikana).
- Merkittävät lääketieteelliset tilat, jotka vaarantavat turvallisuuden tai tutkimussuunnitelman noudattamisen.
- Aiemmin olevat sydäntilat.
- Aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Aiempi FGFR-kohdennettu hoito.
- Aiempi HER2-kohdennettu hoito (poikkeuksena >5 vuotta sitten rintasyöpään).
- Aiempi tarkistuspisteen estäjähoito (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
- Ongelmat, jotka estävät turvallisen leikkauksen/biopsian.
- Malabsorptio-oireyhtymä tai kyvyttömyys nieleä suun kautta annettavaa lääkettä.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Aiempi kantasolu- tai elinsiirto.
- Suuri leikkaus viimeisen 14 päivän aikana.
- Toinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana (poikkeukset: basalikarsinooma/luomissyöpä, paikallaan oleva pahanlaatuisuus, matalan riskin eturauhassyöpä).
- Systeemiset kortikosteroidit >10 mg prednisolonia/päivä tai immunosuppressiivinen hoito ≤14 päivää ennen (poikkeukset: lisämunuaisen korvaushoito, paikallinen/hengitetty, lyhyet profylaktiset kurssit).
- HIV CD4 <350:llä, aktiivinen hepatiitti B tai C.
- Aktiivinen tai uusiutuva autoimmuunisairaus (poikkeukset: hallittu tyypin 1 diabetes, hypotyreoosi korvaushoidolla, hallittu keliakia, lievä ihosairaus, muut ei-uusiutuvat sairaudet).
Lisäpoissulkemiskriteerit kaikille alitutkimuksille:
- Aiempi yliherkkyys tai kontraindikaatio minkään tutkimuslääkkeen aktiiviseen aineeseen/aktiiviseen ainesosaan, mukaan lukien kemoterapiakomponentit monoklonaaliset vasta-aineet, rekombinanttiproteiinit ja/tai minkä tahansa lääkevalmisteen ainesosaluettelossa mainitun apuaineen
- Huonosti hallittu kouristuskohtaus
- Kliinisesti merkittävä verenvuoto (CTCAE ≥ aste 3) ruoansulatuskanavasta 4 viikon sisällä ennen osallistumista.
- Annettu elävä rokote ≤ 4 viikkoa ennen osallistumista
- Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-infektiivinen keuhkokuume, tai vakava levossa oleva hengitysvaikeus tai tarvitsee lisähappiterapiaa.
- Hoidettu toisella tutkittavalla tuotteella 28 päivän sisällä osallistumisesta.
HER2-alitutkimukseen liittyvät poissulkemiskriteerit:
- Kokonaiselinaikainen antrasykliiniannos ylittää 360 mg/m² doksorubisiinia tai vastaavaa
- QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Huomio: Kohdanneilla, joilla on pidempi QTcF alkuperäisessä elektrokardiogrammissa (EKG), seuranta-EKG voidaan suorittaa kolminkertaisesti kelpoisuuden määrittämiseksi (esim. elektrolyyttipoikkeavuuksien korjaamisen jälkeen tai QT-ajan pidentävien lääkkeiden lopettamisen jälkeen).
- Meneillä oleva asteen 2 tai suurempi ripuli
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Zanidatamab + Tislelizumab (HER2) Ala-tutkimus
Potilaat saavat zanidatamabia kunkin 14 päivän jakson 1. päivänä, minkä jälkeen annetaan tislelizumabi ja mFOLFOX6-kemoterapia: leukovoriini (1. päivä), oksaliplatiini (1. päivä) ja 5-FU 48 tunnin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona (1.-2. päivä).
Enintään 8 esioperaatiota sykliä annetaan, minkä jälkeen suoritetaan leikkaus tai elinten säästäminen, jos saavutetaan täydellinen vaste.
Leikkauksen tai elinten säästämisen jälkeen zanidatamab + tislelizumabi jatkuu 2 viikon välein enintään vuoden ajan perioperatiivisena hoidona.
|
150 mg kahden viikon välein 4 kuukautta ennen leikkausta ja jopa 8 kuukautta leikkauksen jälkeen
1 200 mg potilaille, joiden paino on alle 70 kg, ja 1 600 mg potilaille, joiden paino on 70 kg tai enemmän, joka toinen viikko 4 kuukauden ajan ennen leikkausta ja jopa 8 kuukauden ajan leikkauksen jälkeen
400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
85 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
2,400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
|
|
Kokeellinen: Zolbetuximab + Tislelizumab (CLDN18.2) Sub-Study
Patients will receive zolbetuximab on Day 1 of each 14-day cycle, followed by tislelizumab and mFOLFOX6 chemotherapy: leucovorin (Day 1), oxaliplatin (Day 1), and 5-FU as a 48-hour continuous intravenous infusion (Days 1-2).
Up to 8 preoperative cycles will be given, followed by surgery or organ preservation if a complete response is achieved.
Post-surgery or organ preservation, zolbetuximab + tislelizumab will continue every 2 weeks for up to 1 year of perioperative therapy.
|
150 mg kahden viikon välein 4 kuukautta ennen leikkausta ja jopa 8 kuukautta leikkauksen jälkeen
400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
85 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
2,400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
A loading dose of 800mg/m2 zolbetuximab will be administered at cycle 1, followed by subsequent doses of 400 mg/m2 every 2 weeks for 4 months pre-operatively and up to 8 months post-operatively.
In the postoperative maintenance therapy phase, dosing of 600 mg/m2 every 3 weeks may also be used
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Patologinen täydellinen vaste (pathCR) -prosentti (Vaihe I).
Aikaikkuna: Leikkauksen aikana.
|
Potilaiden osuus, jotka saavuttavat patologisen täydellisen vastauksen (pathCR) kirurgisessa näytteessä perioperatiivisen biomarkkeriohjatun systemisen hoidon jälkeen.
|
Leikkauksen aikana.
|
|
Organin säilyttämisaste (Vaihe II)
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta hoidon jälkeen.
|
Potilaiden osuus, jotka pystyvät välttämään leikkauksen ja säilyttämään vaikutuksen alaisen elimen biomarkkerilähtöisen hoidon vastemuutoksen ansiosta.
|
Jopa 12 kuukautta hoidon jälkeen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tapahtumavapaa elossaolo (vaihe I).
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta hoidon jälkeen.
|
: Aika hoidon aloittamisesta ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen, uusiutumiseen tai kuolemaan mihin tahansa syyhyn.
|
Jopa 24 kuukautta hoidon jälkeen.
|
|
Kokonaiselossaolo (vaihe I).
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta hoidon jälkeen.
|
Aika hoidon aloittamisesta kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
Jopa 24 kuukautta hoidon jälkeen.
|
|
Tumori-regressioaste.
Aikaikkuna: Leikkauksen aikana (vaihe I).
|
Kasvainvasteiden arviointi kirurgisissa näytteissä käyttäen National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -suosituksia.
|
Leikkauksen aikana (vaihe I).
|
|
Korrelaatio tapahtumattoman selviytymisen ja kiertävän kasvaimen DNA-pitoisuuden muutosten välillä.
Aikaikkuna: Tutkimuksen loppuun saakka, keskimäärin 3 vuotta vaiheelle I ja 6 vuotta vaiheelle II.
|
Korrelaatio tapahtumattoman elossaolon (määriteltynä ajanjaksona hoidon aloittamisesta ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen, uusiutumiseen tai kuolemaan mihin tahansa syystä) ja plasma ctDNA-pitoisuuden (keskimääräinen kasvainmolekyylien määrä millilitrassa) välillä, mitattuna käyttäen personoitua, kasvaininformatiivista testiä.
|
Tutkimuksen loppuun saakka, keskimäärin 3 vuotta vaiheelle I ja 6 vuotta vaiheelle II.
|
|
Yhteys kokonaiseloonjäämisen ja kiertävän kasvain-DNA:n pitoisuuden muutosten välillä.
Aikaikkuna: Tutkimuksen loppuun saakka, keskimäärin 3 vuotta vaiheelle I ja 6 vuotta vaiheelle II.
|
Korrelaatio kokonaiselossaolon (määriteltynä ajanjaksona hoidon aloittamisesta kuolemaan mihin tahansa syystä) ja plasman ctDNA-pitoisuuden (keskimääräinen kasvainmolekyylien määrä millilitrassa) välillä, mitattuna henkilökohtaisella, kasvaininformaatiopohjaisella testillä.
|
Tutkimuksen loppuun saakka, keskimäärin 3 vuotta vaiheelle I ja 6 vuotta vaiheelle II.
|
|
Tumoriregression arvosanan (TRG) ja kiertävän tumorin DNA-konsentraation muutosten välinen korrelaatio.
Aikaikkuna: Tutkimuksen päättymiseen asti, keskimäärin 3 vuotta vaiheelle I ja 6 vuotta vaiheelle II.
|
Korrelaatio kasvaimen regressioluokituksen (TRG 1, 2 tai 3 NCCN-ohjeiden mukaan) ja plasmassa mitatun ctDNA-pitoisuuden (keskimääräinen kasvainmolekyylien määrä millilitrassa) välillä, mitattuna personoidulla, kasvaininformaatiopohjaisella testillä.
|
Tutkimuksen päättymiseen asti, keskimäärin 3 vuotta vaiheelle I ja 6 vuotta vaiheelle II.
|
|
Hoitoon Liittyvä Toksisuus ja Siedettävyys (Vaihe I)
Aikaikkuna: Hoitojakson aikana ja jopa 30 päivää hoidon jälkeen.
|
Haittatapahtumien esiintymistiheys ja vakavuus Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v6.0:n mukaisesti.
|
Hoitojakson aikana ja jopa 30 päivää hoidon jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Heterosykliset yhdisteet, 2-rengas
- Heterosykliset yhdisteet, sulatettu rengas
- Entsyymit ja koentsyymit
- Koordinointikompleksit
- Pyrimidiinit
- Formyyltetrahydrofolaatit
- Tetrahydrofolaatit
- Foolihappo
- Pterinit
- Pteridiinit
- Urasiili
- Pyrimidinonit
- Koentsyymit
- Oksaliplatiini
- Fluorourasiili
- Leukovoriini
- zanidatamab
- tislelitsumabi
- zolbetsimabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- AACR-ADOPT-GEA
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .