AACR adaptiv biomarkør-drevet organbevaringstest for gastroøsofageale adenokarcinomer (AACR-ADOPT-GEA)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet, resektabel adenokarcinom i magesekken, spiserøret eller gastroøsofageal overgang (stadium II eller høyere, T2N0 med høye risikofaktorer).
• Fullstendig kirurgisk reseksjon ansett oppnåelig gjennom multidisciplinær evaluering.
• Villighet til å gjennomgå tumorbiopsier for biomarkøranalyse (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) ved screening, progresjon eller før/etter operasjon.
• Forventet levealder ≥ 24 uker. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1.

• Tilstrekkelig organdysfunksjon:

  • Hematologisk: absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5 ×10⁹/L, trombocytter ≥100 ×10⁹/L, hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Hepatisk: aspartataminotransferase (AST)/ alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN), totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) (≤2,5 × ULN for Gilberts syndrom)
  • Renal: kreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininklarering ≥50 mL/min/1,73 m²
• Villighet til å gi blodprøver for forskningsformål.
• Utgangspunktstesting for dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) i henhold til lokale retningslinjer; dosering av 5-FU justert for mangel.
• Bruk av to effektive prevensjonsmetoder for kvinner i fruktbar alder og menn under og 4 måneder etter studien; gravide eller ammende kvinner ekskludert.
• Må ha evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Villighet og evne til å følge protokollen gjennom hele studien, inkludert å delta på planlagte besøk, undersøkelser, screeningsprosedyren, og å ha tumor og blod molekylært karakterisert.
• Forstår at de må oppfylle alle inklusjons- og eksklusjonskriterier i subprotokollen for behandlingen de senere vil bli tildelt

Ytterligere inklusjonskriterier for alle delstudier:

• FFPE-tumorprøve testet i et sentrallaboratorium som bekrefter PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP)-score ≥1 %.

Ytterligere inklusjonskriterier spesifikke for HER2-delstudien:

• Histologisk bekreftet diagnose av resektabel (dvs. kvalifisert for radikal kirurgi), HER2-positiv (definert som 3+ HER2-uttrykk ved IHC eller 2+ HER2-uttrykk ved immunhistokjemi (IHC) med in situ-hybridisering (ISH)-positivitet per sentral vurdering) adenokarcinom i magesekken eller spiserøret, inkludert gastroøsofageal overgang.
• Formalinfiksert, parafinninnbakt (FFPE) tumorprøve testet i et sentrallaboratorium som bekrefter HER2-positiv status.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % fastsatt ved enten ekokardiogram eller multiple gated acquisition scan (MUGA).

Eksklusjonskriterier:

• Ikke-resektabel sykdom, peritonealdisseminasjon og/eller positiv cytologi ved laparoskopi.
• Perifer nevropati ≥ Grad 2.
• Aktiv infeksjon.
• Kronisk vekstfaktorstøtte for hvite blodceller eller granulocytter.

• Samtidig kreftbehandling (unntak: støttemedisiner ≥1 måned før, lavmolekylvekt heparin, tidligere adjuvanthormonbehandling >3 år, palliativ stråling

  ≥14 dager før).

• Lokal/systemisk behandling for nåværende gastroøsofageal diagnose (unntatt én FLOX/mFOLFOX6-dose under screening).
• Betydelige medisinske tilstander som kompromitterer sikkerhet eller protokollfølge.
• Eksisterende hjerteforhold.
• Hjerneslag, forbigående iskemisk anfall (TIA) eller hjerteinfarkt innen 6 måneder.
• Tidligere FGFR-målt terapi.
• Tidligere HER2-målt terapi (unntatt >5 år før for brystkreft).
• Tidligere sjekkpunkthemmerbehandling (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Tilstander som forhindrer sikker kirurgi/biopsi.
• Malabsorpsjonssyndrom eller manglende evne til å svelge oral medisin.
• Gravide eller ammende kvinner
• Historie med stamcelle- eller organtransplantasjon.
• Større kirurgi innen 14 dager.
• Annen malignitet innen 3 år (unntak: basal/squamøs cellekarsinom, in situ-malignitet, lavrisiko prostatakreft).
• Systemiske kortikosteroider >10 mg prednison/dag eller immunosuppressiv behandling ≥14 dager før (unntak: adrenal erstatning, topisk/inhalert, korte profylaktiske kurer).
• HIV med CD4 <350, aktiv hepatitt B eller C.
• Aktiv eller tilbakevendende autoimmun sykdom (unntak: kontrollert type 1-diabetes, hypotyreose på erstatning, kontrollert cøliaki, mild hudlidelse, andre ikke-tilbakevendende sykdommer).

Ytterligere eksklusjonskriterier for alle delstudier:

• Historie med overfølsomhet eller kontraindikasjoner mot ethvert aktivt stoff/virkestoff i studiemedikamentene, inkludert kjemoterapikomponenter, monoklonale antistoffer, rekombinante proteiner og/eller noe av hjelpestoffene oppført i ingrediensene i enhver legemiddelformulering
• Dårlig kontrollerte anfall
• Klinisk signifikant blødning (CTCAE ≥ Grad 3) fra gastrointestinalt (GI) trakt innen 4 uker før inkludering.
• Administrert levende vaksine ≤ 4 uker før inkludering
• Historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt, eller med alvorlig dyspné i hvile eller som krever supplerende oksygenterapi.
• Behandlet med et annet undersøkelsesprodukt innen 28 dager etter inkludering.

Eksklusjonskriterier spesifikke for HER2-delstudien:

• Total livstidsanthracyklinbelastning overstiger 360 mg/m² doksorubicin eller ekvivalent
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Merk: For forsøkspersoner med lengre QTcF på første elektrokardiogram (EKG), kan oppfølgings-EKG utføres i triplikat for å fastslå kvalifisering (f.eks. etter korrigering av elektrolyttforstyrrelser eller avbrudd av QT-forlengende legemidler).
• Pågående diaré av Grad 2 eller høyere