Studio AACR sull'Organ Preservation con Biomarcatori Adattativi per Adenocarcinomi Gastroesofagei (AACR-ADOPT-GEA)

Criteri di inclusione:

• Adenocarcinoma istologicamente confermato, resecabile dello stomaco, dell'esofago o della giunzione gastroesofagea (stadio II o superiore, T2N0 con caratteristiche di alto rischio).
• Resezione chirurgica completa ritenuta realizzabile mediante valutazione multidisciplinare.
• Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali per l'analisi dei biomarcatori (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) allo screening, alla progressione o prima/dopo l'intervento chirurgico.
• Aspettativa di vita ≥ 24 settimane. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Funzione d'organo adeguata:

  • Ematologica: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L, piastrine ≥100 × 10⁹/L, emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Epatica: aspartato aminotransferasi (AST)/ alanina aminotransferasi (ALT) ≤2.5 × ULN, bilirubina totale ≤1.5 × limite superiore del normale (ULN) (≤2.5 × ULN per la sindrome di Gilbert)
  • Renale: creatinina ≤1.5 × ULN o clearance della creatinina ≥50 mL/min/1.73 m²
• Disponibilità a prelevare campioni di sangue per scopi di ricerca.
• Test di base della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) secondo le linee guida locali; dosaggio del 5-FU adeguato in caso di carenza.
• Utilizzo di due metodi contraccettivi efficaci per le donne in età fertile e per gli uomini durante e per 4 mesi dopo lo studio; donne in gravidanza o in allattamento escluse.
• Deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusa la partecipazione alle visite programmate, agli esami, alla procedura di screening e di sottoporre il tumore e il sangue a caratterizzazione molecolare.
• Comprende che deve soddisfare tutti i criteri di inclusione ed esclusione nel sottoprotocollo per il trattamento a cui verrà successivamente assegnato

Criteri di inclusione aggiuntivi per tutti i sotto-studi:

• Campione tumorale FFPE testato in un laboratorio centrale che conferma un punteggio di positività dell'area tumorale (TAP) PD-L1 ≥1%.

Criteri di inclusione aggiuntivi specifici per il sotto-studio HER2:

• Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma resecabile (cioè idoneo per chirurgia radicale), HER2-positivo (definito come espressione HER2 3+ mediante IHC o espressione HER2 2+ mediante immunoistochimica (IHC) con positività all'ibridazione in situ (ISH) per valutazione centrale) dello stomaco o dell'esofago, inclusa la giunzione gastroesofagea.
• Campione tumorale in formalina, incluso in paraffina (FFPE) testato in un laboratorio centrale che conferma lo stato HER2-positivo.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% determinata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multipla a cancello (MUGA).

Criteri di esclusione:

• Malattia non resecabile, disseminazione peritoneale e/o citologia positiva in laparoscopia.
• Neuropatia periferica ≥ Grado 2.
• Infezione attiva.
• Supporto cronico con fattori di crescita per globuli bianchi o granulociti.

• Terapia antitumorale concomitante (eccezioni: farmaci di supporto ≥1 mese prima, eparina a basso peso molecolare, precedente terapia ormonale adiuvante >3 anni, radioterapia palliativa

  ≤14 giorni prima).

• Terapia locale/sistemica per l'attuale diagnosi gastroesofagea (tranne una dose di FLOX/mFOLFOX6 durante lo screening).
• Condizioni mediche significative che compromettono la sicurezza o l'aderenza al protocollo.
• Condizioni cardiache preesistenti.
• Ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o infarto miocardico entro 6 mesi.
• Precedente terapia mirata a FGFR.
• Precedente terapia mirata a HER2 (tranne >5 anni prima per cancro al seno).
• Precedente terapia con inibitori dei checkpoint (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Condizioni che impediscono un intervento chirurgico/biopsia sicuri.
• Sindrome da malassorbimento o incapacità di deglutire farmaci orali.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Storia di trapianto di cellule staminali o di organi.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni.
• Altro tumore maligno entro 3 anni (eccezioni: carcinoma basocellulare/spinocellulare, tumore maligno in situ, cancro alla prostata a basso rischio).
• Corticosteroidi sistemici >10 mg di prednisone/giorno o terapia immunosoppressiva ≤14 giorni prima (eccezioni: sostituzione surrenalica, topico/inalato, brevi cicli profilattici).
• HIV con CD4 <350, epatite B o C attiva.
• Malattia autoimmune attiva o recidivante (eccezioni: diabete di tipo I controllato, ipotiroidismo in terapia sostitutiva, celiachia controllata, lieve malattia cutanea, altre malattie non recidivanti).

Criteri di esclusione aggiuntivi per tutti i sotto-studi:

• Storia di ipersensibilità o controindicazioni a qualsiasi sostanza attiva/principio attivo di qualsiasi farmaco dello studio, inclusi componenti chemioterapici, anticorpi monoclonali, proteine ricombinanti e/o qualsiasi degli eccipienti elencati negli ingredienti di qualsiasi formulazione farmaceutica
• Crisi epilettiche scarsamente controllate
• Sanguinamento clinicamente significativo (CTCAE ≥ Grado 3) dal tratto gastrointestinale (GI) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Somministrazione di un vaccino vivo ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva, o con dispnea grave a riposo o che richiede terapia di supporto con ossigeno.
• Trattato con un altro prodotto sperimentale entro 28 giorni dall'arruolamento.

Criteri di esclusione specifici per il sotto-studio HER2:

• Carico totale di antracicline nella vita che supera i 360 mg/m² di doxorubicina o equivalente
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Nota: Per i soggetti con QTcF più lungo all'elettrocardiogramma (ECG) iniziale, può essere eseguito un ECG di follow-up in triplice copia per determinare l'idoneità (ad esempio, dopo correzione delle anomalie elettrolitiche o sospensione dei farmaci che prolungano il QT).
• Diarrea in corso di Grado 2 o maggiore