AACR Adaptive Biomarker-gesteuerte Organerhaltungsstudie bei gastroösophagealen Adenokarzinomen (AACR-ADOPT-GEA)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes, resektables Adenokarzinom des Magens, der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs (Stadium II oder höher, T2N0 mit Hochrisikomerkmalen).
• Vollständige chirurgische Resektion durch multidisziplinäre Bewertung als erreichbar eingestuft.
• Bereitschaft, Tumorb iopsien für Biomarkeranalysen (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) beim Screening, bei Progression oder vor/nach der Operation durchführen zu lassen.
• Lebenserwartung ≥ 24 Wochen.
  Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≤1.

• Ausreichende Organfunktion:

  • Hämatologisch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 ×10⁹/L, Thrombozyten ≥100 ×10⁹/L, Hämoglobin ≥ 8 g/dL
  • Hepatisch: Aspartat-Aminotransferase (AST)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × oberer Grenzwert (ULN), Gesamtbilirubin ≤1,5 × oberer Grenzwert (ULN) (≤2,5 × ULN bei Gilbert-Syndrom)
  • Renal: Kreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min/1,73 m²
• Bereitschaft, Blutproben für Forschungszwecke entnehmen zu lassen.
• Baseline-Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Testung gemäß lokaler Leitlinien; Dosierung von 5-FU bei Mangel angepasst.
• Verwendung von zwei wirksamen Verhütungsmethoden für Frauen im gebärfähigen Alter und Männer während und 4 Monate nach der Studie; schwangere oder stillende Frauen ausgeschlossen.
• Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Teilnahme an geplanten Besuchen, Untersuchungen, dem Screening-Verfahren und der molekularen Charakterisierung ihres Tumors und Blutes.
• Verständnis, dass sie alle Einschluss- und Ausschlusskriterien im Subprotokoll für die Behandlung erfüllen müssen, der sie später zugewiesen werden.

Zusätzliche Einschlusskriterien für alle Substudien:

• FFPE-Tumorprobe, die in einem zentralen Labor getestet wurde und einen PD-L1-Tumorflächen-Positivitäts (TAP)-Score ≥1 % bestätigt.

Zusätzliche Einschlusskriterien spezifisch für die HER2-Substudie:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines resektablen (d.h. für radikale Chirurgie geeigneten), HER2-positiven (definiert als 3+ HER2-Expression durch IHC oder 2+ HER2-Expression durch Immunhistochemie (IHC) mit In-situ-Hybridisierung (ISH)-Positivität gemäß zentraler Bewertung) Adenokarzinoms des Magens oder der Speiseröhre, einschließlich des gastroösophagealen Übergangs.
• Formalin-fixierte, paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorprobe, die in einem zentralen Labor getestet wurde und den HER2-positiven Status bestätigt.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestimmt entweder durch Echokardiogramm oder Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA).

Ausschlusskriterien:

• Nicht resektable Erkrankung, Peritonealdissemination und/oder positive Zytologie bei Laparoskopie.
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
• Aktive Infektion.
• Chronische Wachstumsfaktorunterstützung für weiße Blutkörperchen oder Granulozyten.

• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Ausnahmen: supportive Care-Medikamente ≥1 Monat zuvor, niedermolekulares Heparin, frühere adjuvante Hormontherapie >3 Jahre, palliative Bestrahlung

  ≥14 Tage zuvor).

• Lokale/systemische Therapie für die aktuelle gastroösophageale Diagnose (außer einer FLOX/mFOLFOX6-Dosis während des Screenings).
• Signifikante medizinische Erkrankungen, die die Sicherheit oder Protokollkonformität beeinträchtigen.
• Vorbestehende Herzerkrankungen.
• Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten.
• Frühere FGFR-gerichtete Therapie.
• Frühere HER2-gerichtete Therapie (außer >5 Jahre zuvor für Brustkrebs).
• Frühere Checkpoint-Inhibitor-Therapie (Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Zustände, die eine sichere Operation/Biopsie verhindern.
• Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Anamnese von Stammzell- oder Organtransplantation.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen.
• Andere Malignität innerhalb von 3 Jahren (Ausnahmen: Basal-/Plattenepithelkarzinom, In-situ-Malignität, niedriggradiges Prostatakarzinom).
• Systemische Kortikosteroide >10 mg Prednison/Tag oder immunsuppressive Therapie ≥14 Tage zuvor (Ausnahmen: Adrenalersatz, topische/inhalative, kurze prophylaktische Kurse).
• HIV mit CD4 <350, aktive Hepatitis B oder C.
• Aktive oder rezidivierende Autoimmunerkrankung (Ausnahmen: kontrollierter Typ-I-Diabetes, Hypothyreose unter Substitution, kontrollierte Zöliakie, leichte Hauterkrankung, andere nicht-rezidivierende Erkrankungen).

Zusätzliche Ausschlusskriterien für alle Substudien:

• Anamnese von Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegen einen Wirkstoff/Wirkstoff eines Studienmedikaments, einschließlich Chemotherapiekomponenten monoklonaler Antikörper, rekombinanter Proteine und/oder eines der in den Inhaltsstoffen eines Arzneimittels aufgelisteten Hilfsstoffe.
• Schlecht kontrollierte Anfälle.
• Klinisch signifikante Blutung (CTCAE ≥ Grad 3) aus dem Gastrointestinaltrakt (GI) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs ≤ 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung oder nicht-infektiöser Pneumonitis oder mit schwerer Dyspnoe in Ruhe oder erforderlicher Sauerstofftherapie.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung.

Ausschlusskriterien spezifisch für die HER2-Substudie:

• Gesamte lebenslange Anthrazyklin-Dosis übersteigt 360 mg/m² Doxorubicin oder Äquivalent.
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms.
  Hinweis: Bei Probanden mit längerer QTcF im initialen Elektrokardiogramm (EKG) kann ein Folge-EKG dreifach durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen (z.B. nach Korrektur von Elektrolytstörungen oder Absetzen von QT-verlängernden Medikamenten).
• Laufender Durchfall Grad 2 oder höher.