Адаптивное исследование AACR с использованием биомаркеров для сохранения органов при аденокарциномах гастроэзофагеальной зоны (AACR-ADOPT-GEA)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная, резектабельная аденокарцинома желудка, пищевода или гастроэзофагеального перехода (стадия II или выше, T2N0 с признаками высокого риска).
• Полное хирургическое удаление признано достижимым по результатам многодисциплинарной оценки.
• Согласие на проведение биопсии опухоли для анализа биомаркеров (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) при скрининге, прогрессировании или до/после операции.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 24 недель. Статус активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.

• Адекватная функция органов:

  • Гематологическая: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥8 г/дл.
  • Печеночная: аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН, общий билирубин ≤1,5×верхней границы нормы (ВГН) (≤2,5×ВГН при синдроме Жильбера).
  • Почечная: креатинин ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин/1,73 м².
• Согласие на забор образцов крови для исследовательских целей.
• Базовое тестирование дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) в соответствии с местными рекомендациями; дозировка 5-ФУ корректируется при дефиците.
• Использование двух эффективных методов контрацепции для женщин детородного возраста и мужчин во время и в течение 4 месяцев после исследования; беременные или кормящие женщины исключаются.
• Должен обладать способностью понимать и готовностью подписать письменное информированное согласие.
• Готовность и возможность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая посещение запланированных визитов, обследований, процедуры скрининга, а также молекулярную характеристику опухоли и крови.
• Понимает, что должен соответствовать всем критериям включения и исключения в субпротоколе для лечения, к которому он будет позже определен.

Дополнительные критерии включения для всех суб-исследований:

• Образец опухоли в формалине и парафине (FFPE), протестированный в центральной лаборатории, подтверждающий показатель позитивности площади опухоли (TAP) PD-L1 ≥1%.

Дополнительные критерии включения, специфичные для суб-исследования HER2:

• Гистологически подтвержденный диагноз резектабельной (т.е. подходящей для радикальной операции), HER2-положительной (определяется как экспрессия HER2 3+ по ИГХ или 2+ по иммуногистохимии (ИГХ) с позитивностью по гибридизации in situ (ГИС) по центральной оценке) аденокарциномы желудка или пищевода, включая гастроэзофагеальный переход.
• Образец опухоли в формалине и парафине (FFPE), протестированный в центральной лаборатории, подтверждающий HER2-положительный статус.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, определенная с помощью эхокардиограммы или мультигейтированной сцинтиграфии (MUGA).

Критерии исключения:

• Нерезектабельное заболевание, перитонеальная диссеминация и/или положительная цитология при лапароскопии.
• Периферическая нейропатия ≥ 2 степени.
• Активная инфекция.
• Хроническая поддержка факторами роста лейкоцитов или гранулоцитов.

• Сопутствующая противоопухолевая терапия (исключения: препараты поддерживающей терапии ≥1 месяц до начала, низкомолекулярный гепарин, предшествующая адъювантная гормональная терапия >3 лет, паллиативная лучевая терапия

  ≥14 дней до начала).

• Местная/системная терапия по текущему диагнозу гастроэзофагеальной зоны (за исключением одной дозы FLOX/mFOLFOX6 во время скрининга).
• Значительные медицинские состояния, ставящие под угрозу безопасность или соблюдение протокола.
• Существующие сердечные заболевания.
• Инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Предшествующая терапия, нацеленная на FGFR.
• Предшествующая терапия, нацеленная на HER2 (за исключением терапии >5 лет назад по поводу рака молочной железы).
• Предшествующая терапия ингибиторами контрольных точек (анти-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Состояния, препятствующие безопасной операции/биопсии.
• Синдром мальабсорбции или невозможность проглатывания пероральных препаратов.
• Беременные или кормящие женщины.
• В анамнезе трансплантация стволовых клеток или органов.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 14 дней.
• Другая злокачественная опухоль в течение 3 лет (исключения: базальноклеточный/плоскоклеточный рак кожи, ин ситу злокачественность, низкорисковый рак предстательной железы).
• Системные кортикостероиды >10 мг преднизона/день или иммуносупрессивная терапия ≥14 дней до начала (исключения: заместительная терапия надпочечников, местные/ингаляционные препараты, короткие профилактические курсы).
• ВИЧ с CD4 <350, активный гепатит B или C.
• Активное или рецидивирующее аутоиммунное заболевание (исключения: контролируемый диабет 1 типа, гипотиреоз на заместительной терапии, контролируемая целиакия, легкие кожные заболевания, другие нерецидивирующие заболевания).

Дополнительные критерии исключения для всех суб-исследований:

• В анамнезе гиперчувствительность или противопоказания к любому действующему веществу/активному ингредиенту любого исследуемого препарата, включая компоненты химиотерапии, моноклональные антитела, рекомбинантные белки и/или любые из вспомогательных веществ, перечисленных в составе любой лекарственной формы.
• Плохо контролируемые судороги.
• Клинически значимое кровотечение (CTCAE ≥ 3 степени) из желудочно-кишечного тракта в течение 4 недель до включения.
• Введение живой вакцины ≤ 4 недель до включения.
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит, либо тяжелая одышка в покое или требующая дополнительной кислородной терапии.
• Лечение другим исследуемым продуктом в течение 28 дней до включения.

Критерии исключения, специфичные для суб-исследования HER2:

• Общая пожизненная нагрузка антрациклинами, превышающая 360 мг/м² доксорубицина или эквивалента.
• QTc по Фридериции (QTcF) >470 мс. Примечание: для субъектов с более длинным QTcF на первоначальной электрокардиограмме (ЭКГ) может быть выполнена повторная ЭКГ в трехкратном измерении для определения соответствия критериям (например, после коррекции нарушений электролитного баланса или отмены препаратов, удлиняющих QT).
• Текущая диарея 2 степени или выше.