AACR Adaptiv Biomarker-drevet Organbevaringsprøve for Gastroøsofageale Adenocarcinomer (AACR-ADOPT-GEA)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet, resektabel adenokarcinom i maven, spiserøret eller gastroøsofageal overgangen (stadie II eller højere, T2N0 med højrisikofunktioner).
• Komplet kirurgisk resektion anset for opnåelig ved multidisciplinær evaluering.
• Villighed til at gennemgå tumorbiopsier til biomarkøranalyse (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) ved screening, progression eller før/efter operation.
• Forventet levetid ≥ 24 uger. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1.

• Tilstrækkelig organfunktion:

  • Hematologisk: absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 ×10⁹/L, trombocytter ≥100 ×10⁹/L, hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  • Hepatisk: aspartataminotransferase (AST)/ alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (≤2,5 × ULN for Gilberts syndrom)
  • Renal: kreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min/1,73 m²
• Villighed til at få taget blodprøver til forskningsformål.
• Baseline dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) testning efter lokale retningslinjer; dosering af 5-FU justeret for mangel.
• Brug af to effektive præventionsmetoder for kvinder i den fødedygtige alder og mænd under og 4 måneder efter studiet; gravide eller ammende kvinder udelukkes.
• Skal have evnen til at forstå og villigheden til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Villighed og evne til at overholde protokollen i hele studieperioden, herunder deltagelse i planlagte besøg, undersøgelser, screeningsprocedure og få deres tumor og blod molekylært karakteriseret.
• Forstår, at de skal opfylde alle inklusions- og eksklusionskriterier i underprotokollen for den behandling, de senere vil blive tildelt.

Yderligere inklusionskriterier for alle delstudier:

• FFPE tumorprøve testet i et centralt laboratorium, der bekræfter PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) score ≥1%.

Yderligere inklusionskriterier specifikke for HER2-delstudiet:

• Histologisk bekræftet diagnose af resektabel (dvs. radikal kirurgi berettiget), HER2-positiv (defineret som 3+ HER2-udtryk ved IHC eller 2+ HER2-udtryk ved immunhistokemi (IHC) med in situ hybridisering (ISH)-positivitet efter central vurdering) adenokarcinom i maven eller spiserøret, herunder gastroøsofageal overgangen.
• Formalin-fikseret, paraffin-indlejret (FFPE) tumorprøve testet i et centralt laboratorium, der bekræfter HER2-positiv status.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% bestemt enten ved ekkokardiogram eller multiple gated acquisition scan (MUGA).

Eksklusionskriterier:

• Ikke-resektabel sygdom, peritonealdissemination og/eller positiv cytologi ved laparoskopi.
• Perifer neuropati ≥ Grad 2.
• Aktiv infektion.
• Kronisk vækstfaktorstøtte til hvide blodlegemer eller granulocytter.

• Samtidig antikancerbehandling (undtagelser: støttende behandlingsmedicinering ≥1 måned før, lavmolekylært vægt heparin, tidligere adjuvans hormonbehandling >3 år, palliativ strålebehandling

  ≤14 dage før).

• Lokal/systemisk behandling for nuværende gastroøsofageal diagnose (undtagen én FLOX/ mFOLFOX6 dosis under screening).
• Betydelige medicinske tilstande, der kompromitterer sikkerheden eller protokoloverholdelsen.
• Eksisterende hjerteforhold.
• Slagtilfælde, transient iskæmisk attack (TIA) eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder.
• Tidligere FGFR-målsat behandling.
• Tidligere HER2-målsat behandling (undtagen >5 år før for brystkræft).
• Tidligere checkpoint-hæmmerbehandling (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Tilstande, der forhindrer sikker kirurgi/biopsi.
• Malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at sluge oral medicin.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Tidligere stamcelle- eller organtransplantation.
• Større kirurgi inden for 14 dage.
• Anden malignitet inden for 3 år (undtagelser: basal/squamøs cellekarcinom, in situ malignitet, lavrisiko prostatakræft).
• Systemiske kortikosteroider >10 mg prednison/dag eller immunosuppressiv behandling ≤14 dage før (undtagelser: adrenal erstatning, topikal/inhaleret, korte profylaktiske kurser).
• HIV med CD4 <350, aktiv hepatitis B eller C.
• Aktiv eller tilbagevendende autoimmun sygdom (undtagelser: kontrolleret type 1-diabetes, hypotyreose på erstatning, kontrolleret cøliaki, mild hudlidelse, andre ikke-tilbagevendende sygdomme).

Yderligere eksklusionskriterier for alle delstudier:

• Tidligere overfølsomhed eller kontraindikationer over for ethvert aktivt stof/aktiv ingrediens i ethvert studiemedicin, herunder kemoterapikomponenter monoklonale antistoffer, rekombinante proteiner og/eller enhver af hjælpestofferne anført i ingredienserne i enhver lægemiddelformulering.
• Dårligt kontrollerede kramper.
• Klinisk signifikant blødning (CTCAE ≥ Grad 3) fra gastrointestinal (GI) trakt inden for 4 uger før indmelding.
• Administreret en levende vaccine ≤ 4 uger før indmelding.
• Tidligere interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis, eller med alvorlig dyspnø i hvile eller der kræver supplerende iltbehandling.
• Behandlet med et andet undersøgelsesprodukt inden for 28 dage efter indmelding.

Eksklusionskriterier specifikke for HER2-delstudiet:

• Samlet livstids anthracyklinbelastning overstiger 360 mg/m² doxorubicin eller ækvivalent.
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Bemærk: For forsøgspersoner med længere QTcF på indledende elektrokardiogram (EKG), kan opfølgende EKG udføres i triplikat for at bestemme berettigelse (f.eks. efter korrektion af elektrolytubalance eller ophør af QT-forlængende lægemidler).
• Igangværende diarré af Grad 2 eller højere.