AACR Adaptiv Biomarker-drevet Organbevaringsprøve for Gastroøsofageale Adenocarcinomer (AACR-ADOPT-GEA)
AACR Adaptiv Biomarker-drevet Organbevarende Prøve i Gastroøsofageale Adenocarcinomer (AACR-ADOPT-GEA)
Denne undersøgelse vil teste en ny personaliseret behandlingsmetode for patienter med mave- eller spiserørskræft. Den vil foregå i to faser og har til formål at finde den bedste kombination af kemoterapi, immunterapi og målrettede lægemidler baseret på hver patients tumorbiomarkører.
Ved indskrivning i undersøgelsen vil patienter samtykke til tumorbiomarkørtestning og kan modtage en cyklus af standard kemoterapi mens de venter på resultater. Dem med en matchende biomarkør vil deltage i den tilsvarende behandlingsgruppe, der kombinerer kemoterapi, en immuncheckpoint-hæmmer og/eller en målrettet terapi. I fase I af undersøgelsen varer behandlingen omkring fire måneder før operation, efterfulgt af yderligere otte måneders terapi i alt et år.
De mest effektive behandlinger fra fase I vil blive undersøgt yderligere i fase II af undersøgelsen for at se, om nogle patienter sikkert kan undgå operation. De patienter, der indskrives under fase II, vil modtage fire måneder af den samme kombinationsbehandling (kemoterapi, en immuncheckpoint-hæmmer og/eller en målrettet terapi), men kan være berettigede til at springe operation over, hvis deres kræft helt forsvinder efter præoperativ terapi. Alle patienter vil derefter modtage yderligere otte måneders terapi, og dem der sprang operation over vil blive nøje overvåget med scanninger og endoskopier.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et to-trins, prospektivt, multicentrisk, perioperativt, biomarkør-drevet, åbent studie. Studiedesignet består af en screeningsfase (Trin I) og en testfase (Trin II).
Trin I:
Kvalificerede patienter vil give screeningssamtykke og forskningsvæv til biomarkørvurdering. Mens de venter på resultater, kan de modtage en cyklus af FLOT eller mFOLFOX6. Når en biomarkør inkluderet i studieplatformen er identificeret, vil patienterne underskrive et andet samtykke og blive tildelt den tilsvarende undergruppe. De vil fortsætte behandlingen med kemoterapigrundlaget (mFOLFOX6) plus en immuncheckpoint-hæmmer og en biomarkør-målrettet agent. Patienter, der startede på FLOT, vil skifte til mFOLFOX6, når en målrettet agent tilføjes. Hvis ingen handlingsdygtig biomarkør påvises, vil patienterne fortsætte standardbehandling uden for studiet. Patienter, der modtager kombinationen kemoterapi + immuncheckpoint-hæmmer + målrettet agent, vil gennemføre 4 måneders præoperativ terapi, efterfulgt af operation og postoperativ terapi med en samlet behandlingsvarighed på op til et år. Når 24 patienter i en given biomarkør-undergruppe har gennemgået operation, vil fortsættelse til Trin II afhænge af opfyldelse af foruddefinerede effektivitetsgrænser. Kun regimer, der demonstrerer tilstrækkelig effektivitet, vil gå videre.
Trin II:
Effektive terapier identificeret i Trin I vil blive yderligere evalueret for at etablere prædiktive markører for patologisk komplet respons (pathCR) og identificere patienter, der sikkert kan undgå operation. Patienter vil afgive væv til central biomarkørtestning og kan modtage en kemoterapicyklus, mens de venter på resultater. Når de er tildelt en kvalificeret biomarkør-undergruppe, vil de modtage mFOLFOX6 + immuncheckpoint-hæmmer plus den målrettede agent i 4 måneder. Respons vil blive vurderet gennem klinisk, endoskopisk og radiologisk evaluering. Patienter, der ikke viser resterende sygdom efter præoperativ terapi, vil undlade operation og fortsætte vedligeholdelsesterapi (immuncheckpoint-hæmmer plus den målrettede agent) i yderligere 8 måneder med regelmæssig overvågning. Dem med resterende sygdom vil fortsætte til operation, efterfulgt af postoperativ terapi og opfølgning i op til et år.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Denise Gallagher, MS
- Telefonnummer: 215-446-8297
- E-mail: denise.gallagher@aacr.org
Studiesteder
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada
- Rekruttering
- Princess Margaret Cancer Centre
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
- Rekruttering
- University of California, Los Angeles
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06520
- Rekruttering
- Yale University
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Histologisk bekræftet, resektabel adenokarcinom i maven, spiserøret eller gastroøsofageal overgangen (stadie II eller højere, T2N0 med højrisikofunktioner).
- Komplet kirurgisk resektion anset for opnåelig ved multidisciplinær evaluering.
- Villighed til at gennemgå tumorbiopsier til biomarkøranalyse (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) ved screening, progression eller før/efter operation.
- Forventet levetid ≥ 24 uger. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1.
Tilstrækkelig organfunktion:
- Hematologisk: absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 ×10⁹/L, trombocytter ≥100 ×10⁹/L, hæmoglobin ≥ 8 g/dL
- Hepatisk: aspartataminotransferase (AST)/ alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (≤2,5 × ULN for Gilberts syndrom)
- Renal: kreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min/1,73 m²
- Villighed til at få taget blodprøver til forskningsformål.
- Baseline dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) testning efter lokale retningslinjer; dosering af 5-FU justeret for mangel.
- Brug af to effektive præventionsmetoder for kvinder i den fødedygtige alder og mænd under og 4 måneder efter studiet; gravide eller ammende kvinder udelukkes.
- Skal have evnen til at forstå og villigheden til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
- Villighed og evne til at overholde protokollen i hele studieperioden, herunder deltagelse i planlagte besøg, undersøgelser, screeningsprocedure og få deres tumor og blod molekylært karakteriseret.
- Forstår, at de skal opfylde alle inklusions- og eksklusionskriterier i underprotokollen for den behandling, de senere vil blive tildelt.
Yderligere inklusionskriterier for alle delstudier:
• FFPE tumorprøve testet i et centralt laboratorium, der bekræfter PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) score ≥1%.
Yderligere inklusionskriterier specifikke for HER2-delstudiet:
- Histologisk bekræftet diagnose af resektabel (dvs. radikal kirurgi berettiget), HER2-positiv (defineret som 3+ HER2-udtryk ved IHC eller 2+ HER2-udtryk ved immunhistokemi (IHC) med in situ hybridisering (ISH)-positivitet efter central vurdering) adenokarcinom i maven eller spiserøret, herunder gastroøsofageal overgangen.
- Formalin-fikseret, paraffin-indlejret (FFPE) tumorprøve testet i et centralt laboratorium, der bekræfter HER2-positiv status.
- Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% bestemt enten ved ekkokardiogram eller multiple gated acquisition scan (MUGA).
Eksklusionskriterier:
- Ikke-resektabel sygdom, peritonealdissemination og/eller positiv cytologi ved laparoskopi.
- Perifer neuropati ≥ Grad 2.
- Aktiv infektion.
- Kronisk vækstfaktorstøtte til hvide blodlegemer eller granulocytter.
Samtidig antikancerbehandling (undtagelser: støttende behandlingsmedicinering ≥1 måned før, lavmolekylært vægt heparin, tidligere adjuvans hormonbehandling >3 år, palliativ strålebehandling
≤14 dage før).
- Lokal/systemisk behandling for nuværende gastroøsofageal diagnose (undtagen én FLOX/ mFOLFOX6 dosis under screening).
- Betydelige medicinske tilstande, der kompromitterer sikkerheden eller protokoloverholdelsen.
- Eksisterende hjerteforhold.
- Slagtilfælde, transient iskæmisk attack (TIA) eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder.
- Tidligere FGFR-målsat behandling.
- Tidligere HER2-målsat behandling (undtagen >5 år før for brystkræft).
- Tidligere checkpoint-hæmmerbehandling (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
- Tilstande, der forhindrer sikker kirurgi/biopsi.
- Malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at sluge oral medicin.
- Gravide eller ammende kvinder.
- Tidligere stamcelle- eller organtransplantation.
- Større kirurgi inden for 14 dage.
- Anden malignitet inden for 3 år (undtagelser: basal/squamøs cellekarcinom, in situ malignitet, lavrisiko prostatakræft).
- Systemiske kortikosteroider >10 mg prednison/dag eller immunosuppressiv behandling ≤14 dage før (undtagelser: adrenal erstatning, topikal/inhaleret, korte profylaktiske kurser).
- HIV med CD4 <350, aktiv hepatitis B eller C.
- Aktiv eller tilbagevendende autoimmun sygdom (undtagelser: kontrolleret type 1-diabetes, hypotyreose på erstatning, kontrolleret cøliaki, mild hudlidelse, andre ikke-tilbagevendende sygdomme).
Yderligere eksklusionskriterier for alle delstudier:
- Tidligere overfølsomhed eller kontraindikationer over for ethvert aktivt stof/aktiv ingrediens i ethvert studiemedicin, herunder kemoterapikomponenter monoklonale antistoffer, rekombinante proteiner og/eller enhver af hjælpestofferne anført i ingredienserne i enhver lægemiddelformulering.
- Dårligt kontrollerede kramper.
- Klinisk signifikant blødning (CTCAE ≥ Grad 3) fra gastrointestinal (GI) trakt inden for 4 uger før indmelding.
- Administreret en levende vaccine ≤ 4 uger før indmelding.
- Tidligere interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis, eller med alvorlig dyspnø i hvile eller der kræver supplerende iltbehandling.
- Behandlet med et andet undersøgelsesprodukt inden for 28 dage efter indmelding.
Eksklusionskriterier specifikke for HER2-delstudiet:
- Samlet livstids anthracyklinbelastning overstiger 360 mg/m² doxorubicin eller ækvivalent.
- QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Bemærk: For forsøgspersoner med længere QTcF på indledende elektrokardiogram (EKG), kan opfølgende EKG udføres i triplikat for at bestemme berettigelse (f.eks. efter korrektion af elektrolytubalance eller ophør af QT-forlængende lægemidler).
- Igangværende diarré af Grad 2 eller højere.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Zanidatamab + Tislelizumab (HER2) Undergruppe-studie
Patienterne vil modtage zanidatamab på dag 1 i hver 14-dages cyklus, efterfulgt af tislelizumab og mFOLFOX6-kemoterapi: leucovorin (dag 1), oxaliplatin (dag 1) og 5-FU som en 48-timers kontinuerlig intravenøs infusion (dag 1-2).
Op til 8 præoperative cyklusser gives, efterfulgt af kirurgi eller organbevarelse, hvis der opnås en komplet respons. Efter kirurgi eller organbevarelse fortsættes zanidatamab + tislelizumab hver 2. uge i op til 1 år af perioperativ terapi. |
150 mg hver 2. uge i 4 måneder før operation og op til 8 måneder efter operation
1.200 mg for patienter, der vejer mindre end 70 kg, og 1.600 mg for patienter, der vejer 70 kg eller mere hver 2. uge i 4 måneder præoperativt og op til 8 måneder postoperativt
400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
85 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
2,400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
|
|
Eksperimentel: Zolbetuximab + Tislelizumab (CLDN18.2) Sub-Study
Patients will receive zolbetuximab on Day 1 of each 14-day cycle, followed by tislelizumab and mFOLFOX6 chemotherapy: leucovorin (Day 1), oxaliplatin (Day 1), and 5-FU as a 48-hour continuous intravenous infusion (Days 1-2).
Up to 8 preoperative cycles will be given, followed by surgery or organ preservation if a complete response is achieved.
Post-surgery or organ preservation, zolbetuximab + tislelizumab will continue every 2 weeks for up to 1 year of perioperative therapy.
|
150 mg hver 2. uge i 4 måneder før operation og op til 8 måneder efter operation
400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
85 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
2,400 mg/m² every 2 weeks for 4 months pre-operatively
A loading dose of 800mg/m2 zolbetuximab will be administered at cycle 1, followed by subsequent doses of 400 mg/m2 every 2 weeks for 4 months pre-operatively and up to 8 months post-operatively.
In the postoperative maintenance therapy phase, dosing of 600 mg/m2 every 3 weeks may also be used
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Rate for patologisk komplet respons (pathCR) (Stadium I).
Tidsramme: Ved operationstidspunktet.
|
Andel af patienter, der opnår en pathCR i det kirurgiske prøve efter perioperativ biomarkør-dirigeret systemisk behandling.
|
Ved operationstidspunktet.
|
|
Bevaringsrate for organer (Stadium II)
Tidsramme: Op til 12 måneder efter behandlingen.
|
Andelen af patienter, der kan undgå kirurgi og bevare det berørte organ på grund af biomarker-drevet behandlingsrespons.
|
Op til 12 måneder efter behandlingen.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Eventfri Overlevelse (Stadie I).
Tidsramme: Op til 24 måneder efter behandlingen.
|
: Tidsrum fra behandlingsstart til den første dokumenterede sygdomsprogression, recidiv eller død af enhver årsag.
|
Op til 24 måneder efter behandlingen.
|
|
Overlevelse i alt (Stadie I).
Tidsramme: Op til 24 måneder efter behandlingen.
|
Tid fra behandlingsstart til død af enhver årsag.
|
Op til 24 måneder efter behandlingen.
|
|
Tumorregressionsgrad.
Tidsramme: Ved operations tidspunkt (Trin I).
|
Vurdering af tumorsvar i kirurgiske prøver ved hjælp af National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer.
|
Ved operations tidspunkt (Trin I).
|
|
Korrelation mellem hændelsesfri overlevelse og ændringer i koncentrationen af cirkulerende tumordna.
Tidsramme: Gennem studiefærdiggørelse, i gennemsnit 3 år for Trin I og 6 år for Trin II.
|
Korrelation mellem hændelsesfri overlevelse (defineret som tiden fra behandlingsstart til den første dokumenterede sygdomsprogression, recidiv eller død af enhver årsag) og plasma ctDNA-koncentration (gennemsnitlige tumor-molekyler pr. milliliter) målt ved hjælp af en personlig, tumorinformeret analyse.
|
Gennem studiefærdiggørelse, i gennemsnit 3 år for Trin I og 6 år for Trin II.
|
|
Korrelation mellem overlevelse i alt og ændringer i koncentrationen af cirkulerende tumor-DNA.
Tidsramme: Gennem studiefærdiggørelse, i gennemsnit 3 år for Fase I og 6 år for Fase II.
|
Korrelation mellem den samlede overlevelse (defineret som tiden fra behandlingens start til død af enhver årsag) og plasma ctDNA-koncentrationen (gennemsnitlige tumormolekyler per milliliter) målt ved hjælp af en personlig, tumorinformeret test.
|
Gennem studiefærdiggørelse, i gennemsnit 3 år for Fase I og 6 år for Fase II.
|
|
Sammenhængen mellem tumorregressionsgrad (TRG) og ændringer i koncentrationen af cirkulerende tumor-DNA.
Tidsramme: Gennem studieafslutningen, i gennemsnit 3 år for Stadium I og 6 år for Stadium II.
|
Korrelation mellem tumortilbaggangsgrad (TRG 1, 2 eller 3 pr. NCCN-retningslinjer) og plasma ctDNA-koncentration (gennemsnitlige tumormolekyler pr. milliliter) målt ved hjælp af en personlig, tumorinformeret analyse.
|
Gennem studieafslutningen, i gennemsnit 3 år for Stadium I og 6 år for Stadium II.
|
|
Behandlingsrelateret toksicitet og tolerabilitet (Fase I)
Tidsramme: Under behandlingen og op til 30 dage efter behandlingen.
|
Forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v6.0.
|
Under behandlingen og op til 30 dage efter behandlingen.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Organiske kemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ring
- Enzymer og coenzymer
- Koordinationskomplekser
- Pyrimidiner
- Formyltetrahydrofolater
- Tetrahydrofolater
- Folinsyre
- Pterins
- Pteridiner
- Uracil
- Pyrimidinoner
- Coenzymer
- Oxaliplatin
- Fluorouracil
- Leucovorin
- Zanidatamab
- Tislelizumab
- Zolbetuximab
Andre undersøgelses-id-numre
- AACR-ADOPT-GEA
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .