Ensaio AACR de Preservação de Órgãos Orientado por Biomarcadores Adaptativos em Adenocarcinomas Gastroesofágicos (AACR-ADOPT-GEA)

Critérios de Inclusão:

• Adenocarcinoma histologicamente confirmado, ressecável, do estômago, esófago ou junção gastroesofágica (Estadio II ou superior, T2N0 com características de alto risco).
• Ressecção cirúrgica completa considerada exequível após avaliação multidisciplinar.
• Disposição para realizar biópsias tumorais para análise de biomarcadores (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) no rastreio, na progressão ou pré/pós-cirurgia.
• Esperança de vida ≥ 24 semanas. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Função orgânica adequada:

  • Hematológica: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L, plaquetas ≥100×10⁹/L, hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Hepática: aspartato aminotransferase (AST)/ alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN, bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN) (≤2,5 × LSN para síndrome de Gilbert)
  • Renal: creatinina ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min/1,73 m²
• Disposição para colheita de amostras de sangue para fins de investigação.
• Teste basal de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) conforme orientações locais; dose de 5-FU ajustada em caso de deficiência.
• Uso de dois métodos contracetivos eficazes para mulheres em idade fértil e homens durante e 4 meses após o estudo; mulheres grávidas ou a amamentar excluídas.
• Capacidade de compreender e disposição para assinar um documento de consentimento informado escrito.
• Disposição e capacidade para cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo comparecer às consultas e exames agendados, realizar o procedimento de rastreio e ter o seu tumor e sangue caracterizados molecularmente.
• Compreender que devem cumprir todos os Critérios de Inclusão e Exclusão do subprotocolo para o tratamento a que posteriormente serão atribuídos

Critérios de inclusão adicionais para todos os subestudos:

• Amostra tumoral FFPE testada num laboratório central confirmando pontuação de Positividade da Área Tumoral (TAP) de PD-L1 ≥1%.

Critérios de inclusão adicionais específicos para o subestudo HER2:

• Diagnóstico histologicamente confirmado de adenocarcinoma ressecável (ou seja, elegível para cirurgia radical), HER2-positivo (definido como expressão HER2 3+ por IHC ou expressão HER2 2+ por imuno-histoquímica (IHC) com positividade por hibridização in situ (ISH) por avaliação central) do estômago ou esófago, incluindo a junção gastroesofágica.
• Amostra tumoral fixada em formalina e incluída em parafina (FFPE) testada num laboratório central confirmando estado HER2-positivo.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% determinada por ecocardiograma ou cintigrafia de aquisição múltipla sincronizada (MUGA).

Critérios de exclusão:

• Doença irressecável, disseminação peritoneal e/ou citologia positiva na laparoscopia.
• Neuropatia periférica ≥ Grau 2.
• Infeção ativa.
• Suporte crónico com fatores de crescimento para glóbulos brancos ou granulócitos.

• Terapia antineoplásica concomitante (exceções: medicamentos de suporte ≥1 mês antes, heparina de baixo peso molecular, terapia hormonal adjuvante prévia >3 anos, radiação paliativa

  ≥14 dias antes).

• Terapia local/sistémica para o diagnóstico gastroesofágico atual (exceto uma dose de FLOX/ mFOLFOX6 durante o rastreio).
• Condições médicas significativas que comprometam a segurança ou o cumprimento do protocolo.
• Condições cardíacas pré-existentes.
• Acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquémico transitório (AIT) ou enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Terapia prévia direcionada a FGFR.
• Terapia prévia direcionada a HER2 (exceto >5 anos antes para cancro da mama).
• Terapia prévia com inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Condições que impeçam cirurgia/biópsia segura.
• Síndrome de má absorção ou incapacidade de engolir medicação oral.
• Mulheres grávidas ou a amamentar
• Histórico de transplante de células estaminais ou de órgãos.
• Cirurgia maior dentro de 14 dias.
• Outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos (exceções: carcinoma basocelular/espinocelular, neoplasia maligna in situ, cancro da próstata de baixo risco).
• Corticosteroides sistémicos >10 mg de prednisona/dia ou terapia imunossupressora ≥14 dias antes (exceções: reposição adrenal, tópicos/inalados, cursos profiláticos curtos).
• VIH com CD4 <350, hepatite B ou C ativa.
• Doença autoimune ativa ou recidivante (exceções: diabetes tipo I controlada, hipotiroidismo sob reposição, doença celíaca controlada, doença cutânea ligeira, outras doenças não recorrentes).

Critérios de exclusão adicionais para todos os subestudos:

• Histórico de hipersensibilidade ou contraindicações a qualquer substância ativa/ingrediente ativo de qualquer medicamento do estudo, incluindo componentes de quimioterapia, anticorpos monoclonais, proteínas recombinantes e/ou qualquer dos excipientes listados nos ingredientes de qualquer formulação farmacêutica
• Crises convulsivas mal controladas
• Sangramento clinicamente significativo (CTCAE ≥ Grau 3) do trato gastrointestinal (GI) nas 4 semanas anteriores à inscrição.
• Administração de uma vacina viva ≤ 4 semanas antes da inscrição
• Histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infeciosa, ou dispneia grave em repouso ou que necessite de terapia de oxigénio suplementar.
• Tratado com outro produto em investigação dentro de 28 dias após a inscrição.

Critérios de exclusão específicos para o subestudo HER2:

• Carga total vitalícia de antraciclinas superior a 360 mg/m² de doxorrubicina ou equivalente
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Nota: Para sujeitos com QTcF mais longo no eletrocardiograma (ECG) inicial, pode ser realizado ECG de seguimento em triplicado para determinar elegibilidade (ex., após correção de anormalidades eletrolíticas ou descontinuação de fármacos que prolonguem o QT).
• Diarreia em curso de Grau 2 ou superior