AACR adaptivní klinické hodnocení vedené biomarkery pro zachování orgánů u gastroezofageálních adenokarcinomů (AACR-ADOPT-GEA)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený resekovatelný adenokarcinom žaludku, jícnu nebo gastroezofageálního přechodu (stadium II nebo vyšší, T2N0 s vysoce rizikovými znaky).
• Kompletní chirurgická resekce považována za proveditelnou multidisciplinárním hodnocením.
• Ochota podstoupit odběr nádorových biopsií pro analýzu biomarkerů (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) při screeningu, progresi nebo před/po operaci.
• Očekávaná délka života ≥ 24 týdnů. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Adekvátní funkce orgánů:

  • Hematologická: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l, trombocyty ≥100 × 10⁹/l, hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Jaterní: aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × horní hranice normálu (ULN), celkový bilirubin ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN) (≤2,5 × ULN u Gilbertova syndromu)
  • Ledvinová: kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min/1,73 m²
• Ochota k odběru vzorků krve pro výzkumné účely.
• Výchozí testování dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) podle místních směrnic; dávkování 5-FU upraveno v případě deficitu.
• Používání dvou účinných metod antikoncepce u žen v reprodukčním věku a mužů během studie a 4 měsíce po ní; těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny.
• Musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně účasti na plánovaných návštěvách, vyšetřeních, screeningovém postupu a molekulárního charakterizování jejich nádoru a krve.
• Rozumí, že musí splnit všechna kritéria pro zařazení a vyloučení v podprotokolu pro léčbu, ke které budou později přiřazeni.

Další kritéria pro zařazení pro všechny podstudie:

• Vzorek nádoru fixovaný formalinem a zalitý v parafínu (FFPE) testovaný v centrální laboratoři potvrzující skóre PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) ≥1 %.

Další kritéria pro zařazení specifická pro HER2 podstudii:

• Histologicky potvrzená diagnóza resekovatelného (tj. vhodného pro radikální operaci) HER2-pozitivního (definováno jako exprese HER2 3+ pomocí IHC nebo exprese HER2 2+ pomocí imunohistochemie (IHC) s pozitivitou in situ hybridizace (ISH) podle centrálního hodnocení) adenokarcinomu žaludku nebo jícnu včetně gastroezofageálního přechodu.
• Vzorek nádoru fixovaný formalinem a zalitý v parafínu (FFPE) testovaný v centrální laboratoři potvrzující HER2-pozitivní status.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % stanovená buď echokardiografií nebo skenem s mnohonásobnou gated akvizicí (MUGA).

Kritéria vyloučení:

• Neresekovatelné onemocnění, peritoneální diseminace a/nebo pozitivní cytologie při laparoskopii.
• Periferní neuropatie ≥ Stupeň 2.
• Aktivní infekce.
• Chronická podpora růstovými faktory pro bílé krvinky nebo granulocyty.

• Současná protinádorová terapie (výjimky: léky podpůrné péče ≥1 měsíc předem, nízkomolekulární heparin, předchozí adjuvantní hormonální terapie >3 roky, paliativní radioterapie

  ≤14 dní předem).

• Lokální/systémová terapie pro současnou gastroezofageální diagnózu (kromě jedné dávky FLOX/mFOLFOX6 během screeningu).
• Významná zdravotní onemocnění ohrožující bezpečnost nebo dodržování protokolu.
• Předchozí srdeční onemocnění.
• Cévní mozková příhoda, přechodný ischemický atak (TIA) nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
• Předchozí terapie zaměřená na FGFR.
• Předchozí terapie zaměřená na HER2 (kromě >5 let předem pro karcinom prsu).
• Předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Stavy znemožňující bezpečnou operaci/biopsii.
• Malabsorpční syndrom nebo neschopnost polykat perorální léky.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Anamnéza transplantace kmenových buněk nebo orgánů.
• Významný chirurgický zákrok během posledních 14 dní.
• Jiný maligní nádor během posledních 3 let (výjimky: bazocelulární/spinocelulární karcinom, in situ malignita, nízkorizikový karcinom prostaty).
• Systémové kortikosteroidy >10 mg prednisonu/den nebo imunosupresivní terapie ≤14 dní předem (výjimky: náhrada nadledvin, topické/inhalační, krátké profylaktické kúry).
• HIV s CD4 <350, aktivní hepatitida B nebo C.
• Aktivní nebo recidivující autoimunitní onemocnění (výjimky: kontrolovaný diabetes 1. typu, hypotyreóza na substituční léčbě, kontrolovaná celiakie, mírné kožní onemocnění, jiná nerecidivující onemocnění).

Další kritéria vyloučení pro všechny podstudie:

• Anamnéza přecitlivělosti nebo kontraindikací k jakékoliv účinné látce/aktivní složce jakéhokoliv studijního léčiva, včetně chemoterapeutických složek monoklonálních protilátek, rekombinantních proteinů a/nebo kterýchkoliv pomocných látek uvedených v složení jakéhokoliv lékového přípravku.
• Špatně kontrolované záchvaty.
• Klinicky významné krvácení (CTCAE ≥ Stupeň 3) z gastrointestinálního (GI) traktu během 4 týdnů před zařazením.
• Podání živé vakcíny ≤ 4 týdny před zařazením.
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy, nebo těžká dušnost v klidu nebo vyžadující doplňkovou kyslíkovou terapii.
• Léčba jiným investigačním přípravkem během 28 dní od zařazení.

Kritéria vyloučení specifická pro HER2 podstudii:

• Celková celoživotní dávka antracyklinů přesahující 360 mg/m² doxorubicinu nebo ekvivalentu.
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Poznámka: U subjektů s delším QTcF na výchozím elektrokardiogramu (EKG) může být následné EKG provedeno trojnásobně pro určení způsobilosti (např. po korekci abnormalit elektrolytů nebo vysazení léků prodlužujících QT interval).
• Probíhající průjem Stupeň 2 nebo vyšší.