Essai AACR de préservation d'organe adaptatif basé sur les biomarqueurs pour les adénocarcinomes gastro-œsophagiens (AACR-ADOPT-GEA)

Critères d'inclusion :

• Adénocarcinome histologiquement confirmé, résécable de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne (stade II ou supérieur, T2N0 avec caractéristiques de haut risque).
• Résection chirurgicale complète jugée réalisable par évaluation multidisciplinaire.
• Acceptation de subir des biopsies tumorales pour analyse des biomarqueurs (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) au dépistage, à la progression, ou avant/après la chirurgie.
• Espérance de vie ≥ 24 semaines. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Fonction organique adéquate :

  • Hématologique : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, plaquettes ≥100 × 10⁹/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Hépatique : aspartate aminotransférase (AST)/ alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 × LSN, bilirubine totale ≤1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (≤2,5 × LSN pour la maladie de Gilbert)
  • Rénale : créatinine ≤1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥50 mL/min/1,73 m²
• Acceptation de prélèvements sanguins à des fins de recherche.
• Test de base de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) selon les directives locales ; dosage du 5-FU ajusté en cas de déficience.
• Utilisation de deux méthodes de contraception efficaces pour les femmes en âge de procréer et les hommes pendant et 4 mois après l'étude ; femmes enceintes ou allaitantes exclues.
• Doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Volonté et capacité de respecter le protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris assister aux visites programmées, aux examens, à la procédure de dépistage, et faire caractériser moléculairement leur tumeur et leur sang.
• Comprend qu'il doit satisfaire à tous les critères d'inclusion et d'exclusion du sous-protocole pour le traitement auquel il sera ultérieurement assigné.

Critères d'inclusion supplémentaires pour toutes les sous-études :

• Échantillon tumoral FFPE testé dans un laboratoire central confirmant un score de positivité de la zone tumorale (TAP) PD-L1 ≥1 %.

Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques à la sous-étude HER2 :

• Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome résécable (c'est-à-dire éligible à une chirurgie radicale), HER2-positif (défini comme une expression HER2 3+ par IHC ou 2+ par immunohistochimie (IHC) avec positivité par hybridation in situ (ISH) selon l'évaluation centrale) de l'estomac ou de l'œsophage, y compris la jonction gastro-œsophagienne.
• Échantillon tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) testé dans un laboratoire central confirmant le statut HER2-positif.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 % déterminée par échocardiogramme ou scintigraphie à acquisition synchronisée multiple (MUGA).

Critères d'exclusion :

• Maladie non résécable, dissémination péritonéale et/ou cytologie positive à la laparoscopie.
• Neuropathie périphérique ≥ Grade 2.
• Infection active.
• Traitement chronique par facteurs de croissance pour les globules blancs ou les granulocytes.

• Traitement anticancéreux concomitant (exceptions : médicaments de soins de support ≥1 mois avant, héparine de bas poids moléculaire, hormonothérapie adjuvante antérieure >3 ans, radiothérapie palliative

  ≥14 jours avant).

• Traitement local/systémique pour le diagnostic gastro-œsophagien actuel (sauf une dose de FLOX/mFOLFOX6 pendant le dépistage).
• Affections médicales significatives compromettant la sécurité ou le respect du protocole.
• Affections cardiaques préexistantes.
• Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT) ou infarctus du myocarde dans les 6 mois.
• Thérapie ciblée FGFR antérieure.
• Thérapie ciblée HER2 antérieure (sauf >5 ans avant pour un cancer du sein).
• Thérapie par inhibiteur de point de contrôle antérieure (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Affections empêchant une chirurgie/biopsie sûre.
• Syndrome de malabsorption ou incapacité à avaler des médicaments oraux.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Antécédents de greffe de cellules souches ou d'organe.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours.
• Autre malignité dans les 3 ans (exceptions : carcinome basocellulaire/épidermoïde, malignité in situ, cancer de la prostate à faible risque).
• Corticostéroïdes systémiques >10 mg de prednisone/jour ou traitement immunosuppresseur ≥14 jours avant (exceptions : remplacement surrénalien, topique/inhalé, courtes cures prophylactiques).
• VIH avec CD4 <350, hépatite B ou C active.
• Maladie auto-immune active ou récurrente (exceptions : diabète de type I contrôlé, hypothyroïdie sous substitution, maladie cœliaque contrôlée, maladie cutanée légère, autres maladies non récurrentes).

Critères d'exclusion supplémentaires pour toutes les sous-études :

• Antécédents d'hypersensibilité ou de contre-indications à toute substance active/principe actif de tout médicament de l'étude, y compris les composants de chimiothérapie, les anticorps monoclonaux, les protéines recombinantes et/ou l'un des excipients listés dans les ingrédients de toute formulation médicamenteuse.
• Crises épileptiques mal contrôlées.
• Saignement cliniquement significatif (CTCAE ≥ Grade 3) du tractus gastro-intestinal (GI) dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
• Administration d'un vaccin vivant ≤ 4 semaines avant l'inclusion.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse, ou avec dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
• Traité avec un autre produit expérimental dans les 28 jours suivant l'inclusion.

Critères d'exclusion spécifiques à la sous-étude HER2 :

• Charge totale d'anthracyclines sur la vie dépassant 360 mg/m² de doxorubicine ou équivalent.
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Note : Pour les sujets avec un QTcF plus long sur l'électrocardiogramme (ECG) initial, un ECG de suivi peut être réalisé en triple pour déterminer l'éligibilité (par exemple, après correction des anomalies électrolytiques, ou arrêt des médicaments allongeant le QT).
• Diarrhée de Grade 2 ou plus en cours.