AACR Adaptacyjne Badanie Biomarkerów w Zachowaniu Narządów w Gruczolakorakach Przełyku i Żołądka (AACR-ADOPT-GEA)

Kryteria włączenia:

• Histologicznie potwierdzony, resekcyjny gruczolakorak żołądka, przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (stopień II lub wyższy, T2N0 z cechami wysokiego ryzyka).
• Kompletna resekcja chirurgiczna uznana za możliwą do osiągnięcia w ocenie wielodyscyplinarnej.
• Gotowość do poddania się biopsji guza w celu analizy biomarkerów (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) podczas badań przesiewowych, progresji lub przed/po operacji.
• Oczekiwana długość życia ≥ 24 tygodni. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Prawidłowa funkcja narządów:

  • Hematologiczna: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 ×10⁹/L, płytki krwi ≥100 ×10⁹/L, hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Wątrobowa: aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × górna granica normy (GGN), całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (GGN) (≤2,5 × GGN w zespole Gilberta)
  • Nerkowa: kreatynina ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥50 mL/min/1,73 m²
• Gotowość do pobierania próbek krwi do celów badawczych.
• Badanie podstawowe dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) zgodnie z lokalnymi wytycznymi; dawkowanie 5-FU dostosowane do niedoboru.
• Stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn w trakcie oraz przez 4 miesiące po badaniu; kobiety w ciąży lub karmiące piersią wykluczone.
• Musi mieć zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Gotowość i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym do uczestniczenia w zaplanowanych wizytach, badaniach, procedurze badań przesiewowych oraz do molekularnej charakterystyki guza i krwi.
• Rozumie, że musi spełnić wszystkie kryteria włączenia i wykluczenia w podprotokole dla leczenia, do którego zostanie później przydzielony

Dodatkowe kryteria włączenia dla wszystkich podbadań:

• Próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) przebadana w laboratorium centralnym potwierdzająca wynik dodatni obszaru guza PD-L1 (TAP) ≥1%.

Dodatkowe kryteria włączenia specyficzne dla podbadania HER2:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie resekcyjnego (tj. kwalifikującego się do radykalnej operacji), dodatniego dla HER2 (zdefiniowanego jako ekspresja HER2 3+ w IHC lub ekspresja HER2 2+ w immunohistochemii (IHC) z pozytywnością w hybrydyzacji in situ (ISH) według oceny centralnej) gruczolakoraka żołądka lub przełyku, w tym połączenia żołądkowo-przełykowego.
• Próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) przebadana w laboratorium centralnym potwierdzająca status dodatni dla HER2.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% określona za pomocą echokardiogramu lub skanu wielozakresowej akwizycji bramkowanej (MUGA).

Kryteria wykluczenia:

• Choroba nieresekcyjna, rozsiew otrzewnowy i/lub dodatnia cytologia w laparoskopii.
• Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2.
• Aktywna infekcja.
• Przewlekłe wspomaganie czynnikami wzrostu dla białych krwinek lub granulocytów.

• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (wyjątki: leki wspomagające opiekę ≥1 miesiąc wcześniej, heparyna drobnocząsteczkowa, wcześniejsza hormonalna terapia adjuwantowa >3 lata, paliatywna radioterapia

  ≤14 dni wcześniej).

• Terapia miejscowa/ogólnoustrojowa dla obecnego rozpoznania żołądkowo-przełykowego (z wyjątkiem jednej dawki FLOX/mFOLFOX6 podczas badań przesiewowych).
• Znaczne schorzenia medyczne zagrażające bezpieczeństwu lub zgodności z protokołem.
• Wcześniejsze schorzenia sercowe.
• Udar, przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy.
• Wcześniejsza terapia celowana na FGFR.
• Wcześniejsza terapia celowana na HER2 (z wyjątkiem >5 lat wcześniej w raku piersi).
• Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych (przeciw PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Warunki uniemożliwiające bezpieczną operację/biopsję.
• Zespół złego wchłaniania lub niemożność połykania leków doustnych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Wywiad dotyczący przeszczepu komórek macierzystych lub narządu.
• Duża operacja w ciągu 14 dni.
• Inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat (wyjątki: rak podstawnokomórkowy/płaskonabłonkowy, nowotwór in situ, rak prostaty o niskim ryzyku).
• Systemowe kortykosteroidy >10 mg prednizonu/dzień lub terapia immunosupresyjna ≤14 dni wcześniej (wyjątki: zastępstwo nadnerczy, miejscowe/wziewne, krótkie kursy profilaktyczne).
• HIV z CD4 <350, aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.
• Aktywna lub nawracająca choroba autoimmunologiczna (wyjątki: kontrolowana cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy na zastępstwie, kontrolowana celiakia, łagodna choroba skóry, inne choroby niepowtarzające się).

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla wszystkich podbadań:

• Wywiad nadwrażliwości lub przeciwwskazań do jakiejkolwiek substancji czynnej/składnika aktywnego jakiegokolwiek leku badawczego, w tym składników chemioterapii przeciwciał monoklonalnych, białek rekombinowanych i/lub któregokolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w składzie jakiejkolwiek postaci leku
• Słabo kontrolowane napady
• Klinicznie istotne krwawienie (CTCAE ≥ stopnia 3) z przewodu pokarmowego (GI) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• Podanie żywej szczepionki ≤ 4 tygodnie przed rejestracją
• Wywiad śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, lub z ciężką dusznością spoczynkową lub wymagającą tlenoterapii uzupełniającej.
• Leczenie innym produktem badawczym w ciągu 28 dni od rejestracji.

Kryteria wykluczenia specyficzne dla podbadania HER2:

• Całkowite obciążenie antracyklinami w ciągu życia przekraczające 360 mg/m² doksorubicyny lub ekwiwalent
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Uwaga: Dla pacjentów z dłuższym QTcF na początkowym elektrokardiogramie (EKG), kontrolne EKG może być wykonane w potrójnym powtórzeniu w celu określenia kwalifikowalności (np. po korekcji zaburzeń elektrolitowych lub odstawieniu leków wydłużających QT).
• Trwająca biegunka stopnia 2 lub większego