AACR Adaptieve Biomarker-Gestuurde Orgaanbehoudstudie bij Gastro-oesofageale Adenocarcinomen (AACR-ADOPT-GEA)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd, reseceerbaar adenocarcinoom van de maag, slokdarm of gastro-oesofageale junctie (stadium II of hoger, T2N0 met hoog-risico kenmerken).
• Volledige chirurgische resectie haalbaar geacht door multidisciplinaire evaluatie.
• Bereidheid tot het ondergaan van tumorbiopten voor biomarkeranalyse (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) bij screening, progressie of voor/na chirurgie.
• Levensverwachting ≥ 24 weken. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1.

• Voldoende orgaanfunctie:

  • Hematologisch: absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥1,5 ×10⁹/L, trombocyten ≥100 ×10⁹/L, hemoglobine ≥ 8 g/dL
  • Hepatisch: aspartaataminotransferase (AST)/ alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, totaal bilirubine ≤1,5 × bovengrens normaal (ULN) (≤2,5 × ULN voor syndroom van Gilbert)
  • Renaal: creatinine ≤1,5 × ULN of creatinineklaring ≥50 mL/min/1,73 m²
• Bereidheid tot bloedafname voor onderzoeksdoeleinden.
• Baseline dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) test volgens lokale richtlijnen; dosering 5-FU aangepast bij deficiëntie.
• Gebruik van twee effectieve anticonceptiemethoden voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen tijdens en 4 maanden na de studie; zwangere of zogende vrouwen uitgesloten.
• Moet het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen.
• Bereidheid en in staat om het protocol voor de duur van de studie na te leven, inclusief het bijwonen van geplande bezoeken, onderzoeken, de screeningsprocedure, en het moleculair karakteriseren van hun tumor en bloed.
• Begrijpt dat ze aan alle inclusie- en exclusiecriteria in het subprotocol voor de behandeling waaraan ze later worden toegewezen moeten voldoen.

Aanvullende inclusiecriteria voor alle sub-studies:

• FFPE-tumormonster getest in een centraal laboratorium bevestigend PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) score ≥1%.

Aanvullende inclusiecriteria specifiek voor HER2 sub-studie:

• Histologisch bevestigde diagnose van reseceerbaar (d.w.z. radicale chirurgie in aanmerking komend), HER2-positief (gedefinieerd als 3+ HER2-expressie door IHC of 2+ HER2-expressie door immunohistochemie (IHC) met in situ hybridisatie (ISH)-positiviteit volgens centrale beoordeling) adenocarcinoom van de maag of slokdarm, inclusief de gastro-oesofageale junctie.
• Formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster getest in een centraal laboratorium bevestigend HER2-positieve status.
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% bepaald door echocardiogram of multiple gated acquisition scan (MUGA).

Exclusiecriteria:

• Niet-reseceerbare ziekte, peritoneale disseminatie, en/of positieve cytologie bij laparoscopie.
• Perifere neuropathie ≥ Graad 2.
• Actieve infectie.
• Chronische ondersteuning met groeifactoren voor witte bloedcellen of granulocyten.

• Gelijktijdige antikankertherapie (uitzonderingen: ondersteunende zorgmedicatie ≥1 maand vooraf, laagmoleculaire heparine, eerdere adjuvante hormonale therapie >3 jaar, palliatieve radiotherapie

  ≤14 dagen vooraf).

• Lokale/systemische therapie voor huidige gastro-oesofageale diagnose (behalve één FLOX/ mFOLFOX6 dosis tijdens screening).
• Significante medische aandoeningen die veiligheid of protocolnaleving in gevaar brengen.
• Reeds bestaande hartcondities.
• Beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), of myocardinfarct binnen 6 maanden.
• Eerdere FGFR-gerichte therapie.
• Eerdere HER2-gerichte therapie (behalve >5 jaar geleden voor borstkanker).
• Eerdere checkpointremmertherapie (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Aandoeningen die veilige chirurgie/biopsie verhinderen.
• Malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicatie in te slikken.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Geschiedenis van stamcel- of orgaantransplantatie.
• Grote chirurgie binnen 14 dagen.
• Andere maligniteit binnen 3 jaar (uitzonderingen: basaalcel-/plaveiselcelcarcinoom, in situ maligniteit, laag-risico prostaatkanker).
• Systemische corticosteroïden >10 mg prednison/dag of immunosuppressieve therapie ≤14 dagen vooraf (uitzonderingen: bijniervervanging, topicaal/inhalatie, korte profylactische kuren).
• HIV met CD4 <350, actieve hepatitis B of C.
• Actieve of terugkerende auto-immuunziekte (uitzonderingen: gecontroleerde diabetes type I, hypothyreoïdie op vervanging, gecontroleerde coeliakie, milde huidziekte, andere niet-terugkerende ziekten).

Aanvullende exclusiecriteria voor alle sub-studies:

• Geschiedenis van overgevoeligheid of contra-indicaties voor enige werkzame stof/actief ingrediënt van enig studiemedicijn, inclusief chemotherapiecomponenten monoklonale antilichamen, recombinante eiwitten, en/of enig van de hulpstoffen vermeld in de ingrediënten van enige geneesmiddelformulering.
• Slecht gecontroleerde epileptische aanvallen.
• Klinisch significante bloeding (CTCAE ≥ Graad 3) uit het maag-darmkanaal binnen 4 weken voor inschrijving.
• Toegediend een levend vaccin ≤ 4 weken voor inschrijving.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis, of met ernstige dyspneu in rust of aanvullende zuurstoftherapie vereist.
• Behandeld met een ander onderzoeksproduct binnen 28 dagen voor inschrijving.

Exclusiecriteria specifiek voor HER2 sub-studie:

• Totaal levenslange anthracyclinebelasting overschrijdend 360 mg/m² doxorubicine of equivalent.
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Opmerking: Voor proefpersonen met langere QTcF op initieel elektrocardiogram (ECG), kan vervolg-ECG driemaal worden uitgevoerd om geschiktheid te bepalen (bijv. na correctie van elektrolytafwijkingen, of stopzetting van QT-verlengende geneesmiddelen).
• Voortdurende diarree Graad 2 of hoger.