Ensayo de la AACR sobre Conservación de Órganos Basado en Biomarcadores Adaptativos para Adenocarcinomas Gastroesofágicos (AACR-ADOPT-GEA)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma gástrico, esofágico o de la unión gastroesofágica resecable confirmado histológicamente (estadio II o superior, T2N0 con características de alto riesgo).
• Resección quirúrgica completa considerada factible tras evaluación multidisciplinar.
• Disposición a someterse a biopsias tumorales para análisis de biomarcadores (HER2, FGFR2b, PD-L1, MSI) en el cribado, progresión o pre/post-cirugía.
• Expectativa de vida ≥ 24 semanas. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Función orgánica adecuada:

  • Hematológica: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 ×10⁹/L, plaquetas ≥100 ×10⁹/L, hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Hepática: aspartato aminotransferasa (AST)/ alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN, bilirrubina total ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (≤2,5 × LSN para Gilbert)
  • Renal: creatinina ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min/1,73 m²
• Disposición para extracción de muestras de sangre con fines de investigación.
• Prueba basal de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) según directrices locales; dosificación de 5-FU ajustada en caso de deficiencia.
• Uso de dos métodos anticonceptivos eficaces para mujeres en edad fértil y hombres durante y 4 meses después del estudio; excluidas mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
• Capacidad de comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Disposición y capacidad para cumplir el protocolo durante la duración del estudio, incluida asistencia a visitas programadas, exámenes, procedimiento de cribado y caracterización molecular de su tumor y sangre.
• Comprensión de que deben cumplir todos los criterios de inclusión y exclusión del subprotocolo para el tratamiento que se les asignará posteriormente

Criterios de inclusión adicionales para todos los subestudios:

• Muestra tumoral en FFPE analizada en laboratorio central confirmando puntuación PD-L1 de positividad del área tumoral (TAP) ≥1%.

Criterios de inclusión adicionales específicos del subestudio HER2:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma gástrico o esofágico resecable (es decir, elegible para cirugía radical), HER2-positivo (definido como expresión HER2 3+ por IHC o 2+ por inmunohistoquímica (IHC) con positividad por hibridación in situ (ISH) según evaluación central) incluyendo la unión gastroesofágica.
• Muestra tumoral en formalina fijada e incluida en parafina (FFPE) analizada en laboratorio central confirmando estado HER2-positivo.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% determinada por ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

Criterios de exclusión:

• Enfermedad irresecable, diseminación peritoneal y/o citología positiva en laparoscopia.
• Neuropatía periférica ≥ Grado 2.
• Infección activa.
• Soporte crónico con factores de crecimiento para leucocitos o granulocitos.

• Terapia antineoplásica concurrente (excepciones: medicamentos de cuidados de apoyo ≥1 mes antes, heparina de bajo peso molecular, terapia hormonal adyuvante previa >3 años, radioterapia paliativa

  ≥14 días antes).

• Terapia local/sistémica para diagnóstico gastroesofágico actual (excepto una dosis de FLOX/mFOLFOX6 durante el cribado).
• Condiciones médicas significativas que comprometan la seguridad o el cumplimiento del protocolo.
• Condiciones cardíacas preexistentes.
• Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Terapia previa dirigida a FGFR.
• Terapia previa dirigida a HER2 (excepto >5 años antes para cáncer de mama).
• Terapia previa con inhibidores de puntos de control (anti-PD-1/PD-L1/PD-L2).
• Condiciones que impidan cirugía/biopsia segura.
• Síndrome de malabsorción o incapacidad para tragar medicación oral.
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
• Antecedentes de trasplante de células madre u órganos.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días.
• Otro tumor maligno en los últimos 3 años (excepciones: carcinoma basocelular/escamoso, malignidad in situ, cáncer de próstata de bajo riesgo).
• Corticosteroides sistémicos >10 mg de prednisona/día o terapia inmunosupresora ≥14 días antes (excepciones: reemplazo adrenal, tópicos/inhalados, cursos profilácticos cortos).
• VIH con CD4 <350, hepatitis B o C activa.
• Enfermedad autoinmune activa o recurrente (excepciones: diabetes tipo I controlada, hipotiroidismo con reemplazo, enfermedad celíaca controlada, enfermedad cutánea leve, otras enfermedades no recurrentes).

Criterios de exclusión adicionales para todos los subestudios:

• Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicaciones a cualquier principio activo/ingrediente activo de cualquier medicamento del estudio, incluidos componentes de quimioterapia, anticuerpos monoclonales, proteínas recombinantes y/o cualquiera de los excipientes enumerados en los ingredientes de cualquier formulación farmacéutica
• Convulsiones mal controladas
• Sangrado clínicamente significativo (CTCAE ≥ Grado 3) del tracto gastrointestinal (GI) dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión.
• Administración de vacuna viva ≤ 4 semanas antes de la inclusión
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa, o disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia suplementaria.
• Tratamiento con otro producto en investigación dentro de los 28 días posteriores a la inclusión.

Criterios de exclusión específicos del subestudio HER2:

• Carga acumulada total de antraciclinas que exceda 360 mg/m² de doxorrubicina o equivalente
• QTc Fridericia (QTcF) >470 ms. Nota: Para sujetos con QTcF más largo en el electrocardiograma (ECG) inicial, puede realizarse ECG de seguimiento por triplicado para determinar elegibilidad (p. ej., tras corrección de anomalías electrolíticas o suspensión de fármacos que prolongan el QT).
• Diarrea en curso de Grado 2 o mayor